病例分享 | 先天性无虹膜症与PAX6基因
2020年04月01日 9759人阅读 返回文章列表
01 疾病简介
先天性无虹膜是一种严重影响患者生存质量的的眼部发育性疾病,主要表现为虹膜先天性发育不全、虹膜组织部分或全部缺失,部分患者在婴儿期可出现视力下降和眼球震颤。该病患者的眼部病变常随着年龄增长而加重,对视功能的影响也日趋严重。患者常伴房角、晶状体发育异常或角膜发育异常,可出现青光眼、白内障或角膜混浊甚至致盲。北京大学第三医院眼科杨丽萍
在我国发病率约为十万分之一。大约2/3的患者有明显的家族病史,多表现为常染色体显性遗传,其余1/3患者呈散发。PAX6基因是导致先天性无虹膜最主要的基因,约90%的无虹膜病例为PAX6基因的杂合变异所致,其中部分患者与染色体重排所致的功能缺失有关。
02 PAX6基因简介及遗传方式
PAX6基因又叫配对盒基因6(paired box gene 6),定位在染色体11p13位置,包含14个外显子,其中4-13号外显子编码氨基酸。CDS全长1269bp,编码422个氨基酸。
PAX6基因通过选择剪切产生两种蛋白形式:PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA结合域PD(含128个氨基酸)和HD(含61个氨基酸),通过一个LNK(Linker,含78个氨基酸,富含赖氨酸)片段连接。HD结构域后连着PST,作为转录激活因子调节下游基因表达。PAX6(5a)蛋白有一段14个氨基酸的插入,使DNA的结合位点后移至配对域的C端,这种选择性剪接使PAX6基因参与多个信号通路的调控。
该基因是常染色体显性遗传,PAX6蛋白具有剂量效应,PAX6基因的表达剂量精确调控脊椎动物的眼部发育。PAX6基因变异可能造成整体蛋白活性降低,导致单倍剂量不足,引发各种眼部异常。
03 PAX6基因变异
HGMD数据库中收录的PAX6基因变异情况,其中90%的致病变异导致无虹膜的表型,其余导致视神经发育不良、Peters异常等其他表型。致病变异中,错义、无义突变约占30%,剪切位点变异约占12%,小片段插入/缺失/重复变异约占34%,大片段缺失约占19%,其他类型变异约占5%。
90%的PAX6基因变异导致无虹膜的表型。在PAX6基因变异导致的无虹膜病例中,功能丢失变异(无义突变、移码突变、剪切位点突变)占绝大多数。错义突变占少数。整个基因丢失、部分外显子丢失均导致无虹膜。
04 PAX6基因-其他眼部发育异常
1 视神经发育不良
可表现为视盘缺损、视乳头形态异常及牵牛花综合征等。多数为散发,少数为常显遗传。视神经发育异常相关的PAX6基因变异多为错义突变。
2 Peters异常
临床表现为角膜白斑伴角膜后基质及后弹性膜缺损,伴或不伴虹膜前粘连,因小梁发育异常导致发育性青光眼。Peters异常较无虹膜表型较轻。PAX6基因导致的Peters异常只局限于眼部表现。在PAX6基因变异导致的Peters异常病例中,错义突变占多数。
3 WAGR综合征
临床表现为肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常及精神发育迟滞。WAGR综合征较无虹膜表型更重。基因变异均为大片段缺失,即存在11p13染色体缺失,PAX6基因以及邻近的WT1基因发生删除突变。
4 黄斑发育不良
黄斑中心凹发育不良多合并眼前节的其他异常,极少单独存在,多为散发。PAX6基因错义突变、或删除产生终止密码子导致。但多数单发的黄斑发育不良并未找到PAX6基因突变。
5 其他
少数报道,PAX6基因变异可导致小眼球,合并先天性白内障和青光眼(错义突变)。也有报道变异导致常显遗传角膜炎,表现为自出生起即有的角膜混浊伴新生血管,合并黄斑中心凹发育不良(剪切突变)。高度近视也可能与PAX6基因变异有关。
病例分享
临床症状
受检者,女,32岁,临床诊断为眼球震颤,先天性虹膜缺失,其父亲、姐姐、外甥均有相同表型。
检测项目
眼科遗传病基因检测(441个基因)
具体如下:
从受检者外周血中提取基因组DNA,构建基因组文库,通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域,进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序,对明确的致病性变异,采用Sanger测序进行验证。
检测结果
检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异
备注:按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的遗传变异分类标准,变异分为以下5种类型,Pathogenic表示致病的变异;Likely pathogenic 表示可能致病的变异;Benign 表示良性的变异;Likely benign 表示可能良性的变异;Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传;AR 表示常染色体隐性遗传;X-linked 表示X连锁遗传。
遗传解析
(1) PAX6(OMIM:607108)基因变异主要引起无虹膜,以常染色体显性的方式遗传。
(2) 本次检查检出受检者携带以下杂合变异:PAX6 c.580G>T;p.Gly194*,此变异已被HGMD数据库收录,已有文献报道为致病变异。
(3) 受检者基因诊断与临床表型相符,为致病变异。
遗传咨询建议
(1) 受检者父亲未进行该变异位点的验证,自述具有与受检者相同的临床表型,变异来源很可能为父源,建议进行位点验证。建议家系遗传咨询。
(2) 受检者及家系内其他患者将来生育,该变异有50%的概率遗传给子代,即为无虹膜患者。建议进行遗传咨询。
一代验证结果
PAX6 c.580G>T;p.Gly194*,受检者该位点为杂合变异,受检者母亲该位点为野生型,受检者姐姐、外甥该位点为杂合变异。
参考资料
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