甲状腺结节的现代管理（下）

甲状腺结节的现代管理

原创 任虞洁 甲状腺蓝地 2022-03-21 07:00

05、不确定细胞学和分子检测

Bethesda III和IV细胞学诊断为细胞学不确定，约占当前用于FNA决策超声RSS的细胞学结果的30%。细胞学不确定结节的基线超声图像，可能会调整细胞学ROM，并协助对一小部分结节（约15%）进行管理计划，这些结节在超声上要么不可疑（TR1或TR2，ATA极低可疑），很可能不应接受FNA，或者高度可疑（TR5/ATA高度可疑）。对海绵状的细胞学不确定结节，观察可能合适，但结节具有高度可疑的超声特征，应推荐手术，因为ROM>65%。此外，对Bethesda III结节重复FNA细胞学检查有价值，因为第二次FNA诊断可能为良性（Bethesda II）高达45%，从而避免了进一步的检查。

FNA样本的分子检测是一种较新的工具，适用于Bethesda III/IV结节，其基本原理是细化风险分层，以得出观察或手术干预的建议。通常，这些检测需要专用的针道来获得样本。随着下一代测序、生物信息学和甲状腺癌基因组研究的进展，目前的检测利用了三种不同的方法：

(a) DNA和/或RNA测序，以评估体细胞突变（核苷酸变异、插入/缺失、基因融合）；

(b) 通过信使RNA（mRNA）图谱分析基因表达；

(c) microRNA（miRNA）分类器。

适用于临床的可靠分子测试，应满足两种类型的有效性标准，即分析性（测量的准确性和精密度）和临床性（对目标人群疾病的敏感性、特异性和预测值），包括前瞻性多中心验证研究。结果来自于已经发表在目前两种检测的研究，即Afirma基因组测序分类器（GSC）和ThyroSeq版本3。

基于mRNA的表达，Afirma GSC使用基因表达模式，然后使用机器学习算法来区分良性和可能恶性的结节。这项测试包括12个分类器，由1万多个基因组成。GSC验证研究重新分析了为这项检测的早期版本而前瞻性收集的191个多中心样本。该检测的灵敏度高达91%，阴性预测值为96.1%；如果Bethesda III/IV结节的基线恶性风险为23%，其特异性为68.3%，相关的阳性预测值为47.1%。

ThyroSeq v3使用有针对性的DNA和mRNA表达二代测序，分析了112个基因（包括12,135个变种）的点突变和插入/缺失、120多种类型的基因融合、19个基因的基因表达变化以及10个基因组区域的拷贝数变化。在对257个细胞学上不确定的结节进行多中心研究时，该检测显示出较高的敏感性（94%）和特异性（82%），基线恶性风险分别为23%（Bethesda III）和35%（Bethesda IV）。因此，其阴性预测值和阳性预测值分别为97%和66%。

最近令人鼓舞的结果出现在一项多平台检测的回顾性研究中，该测试结合了突变面板（ThyGeNEXT）和miRNA分析（ThyroMIR），阴性预测值和阳性预测值分别为97%和75%。目前尚无前瞻性验证的报道。

 对于Afirma GSC和ThyroSeq v3，良性利率（Benign call rate，产生良性或阴性结果的分子检测百分比）超过50%（分别为54%、61%），它们的高阴性预测值允许观察具有良性结果的结节。因此，在实践中，这些患者应该像那些细胞学检查结果为良性的患者一样处理，避免诊断性手术。然而，由于检测相对较新，对细胞学不确定的结节进行良性分子检测的方案仍需要验证。此外，分子测试成本高昂，使其在许多国家负担不起。

 目前的实践标准是建议对分子结果呈阳性的Bethesda III/IV结节进行手术治疗。这些试验的阳性预测价值，受限于该事实：良性肿瘤性甲状腺结节可能含有RAS等突变、PAX8/PPAR-γ或THADA融合。此外，如果是恶性的，这些分子阳性的Bethesda III/IV结节中大多数都是低风险癌，仅甲状腺腺叶切除术就足够了。

幸运的是，将Afirma GSC和ThyroSeq v3应用于Bethesda III/IV细胞学结节的真实世界研究，证实了验证研究。最近的一项临床试验通过每月分组随机选择使用Afirma GSC或ThyroSeq v3，避免了诊断性手术，证实良性利率分别为51%和61%，阳性预测值分别为54%和63%。

目前，对Bethesda V型结节不常规行分子检测。由于该类细胞学诊断相关恶性风险高，良性分子结果的阴性预测价值不足以避免手术。分子检测结果阳性是否会通过导致双侧而非单侧手术来影响手术决策的潜在价值，尚未经过正式的成本-效果分析。未来的研究也可能显示其预后价值。

06、良性甲状腺结节的随访

 对细胞学良性结节患者的监测目标，包括发现结节是否漏诊为恶性及监测结节生长以发展任何结构症状的策略。在过去，对结节生长进行再次FNA，无明确的推荐停止超声监测，结节生长定义为体积增加50%或两条结节径线增加20%（最小变化2mm）。但最近一项荟萃分析表明，在细胞学良性结节中，单独结节生长是相对较差的恶性预测因子。相反，识别漏诊癌症的一个更好的鉴别依据是结节的基线超声表现。RSS高度可疑的结节（TR5/ATA高度可疑），应在12个月内重复进行FNA，即使该结节最初有良性细胞学结果。另一方面，如果超声表现在RSS上属于风险最低的级别（TR1或TR2，ATA极低可疑），就不需要重复影像来监测漏诊的癌症。随着时间的推移，大部分结节超声图像相对恒定，小于5%的细胞学良性结节出现更令人担忧的超声征象。对于具有低或中等风险超声征象的良性结节，目前ATA的建议是在12-24个月内重复超声检查，如果结节稳定，间隔时间可延长。如果结节在5年内没有变化，则不需要额外的监测。然而，如果结节增大（5年时15%的几率）或出现更可疑的超声征象，则应再次进行FNA检查。这种方法最近在1000多个初始良性细胞学结果的结节的大型回顾性系列研究中得到了验证。

 大的结节，虽然是良性的，但可能会因为对颈部食道的外在压迫而引起症状，包括颈部不适或吞咽困难，或者它们可能会造成美容问题。在这种情况下，可能需要干预。手术是一种选择，手术的范围是腺叶切除还是近全甲状腺切除，取决于结节的体积和位置。幸运的是，新的消融手术提供了一种非手术的选择，特别是对于那些单个囊实性或以实性为主的良性结节患者。这些超声引导消融技术都是通过射频、激光、微波或高强度聚焦超声引起的热凝坏死来缩小结节体积。射频和微波消融似乎提供了最好的效果，一些较大的结节可能仍然需要第二次治疗。由于这些技术相对较新，通常必须在手术前用两次FNA细胞学结果确认结节的良性。目前，虽然这些流程由美国的保险公司中覆盖程度不同，但随着经验和结果评估的增加，应该会支持更广泛的接受。

【总结】

甲状腺结节的管理持续进步。通过提高对恶性关键超声特征的认识，改进细胞学和分子检测，并强调适当的患者选择，可更好地发现具有临床意义的甲状腺癌，而无需对低风险甲状腺结节患者进行不必要的干预。

翻译：任虞洁（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）

校对：

徐书杭（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）

参考文献：

[1] Kobaly K, Kim CS, Mandel SJ. Contemporary management of thyroid nodules[J]. Annu Rev Med, 2022, 73:517-528.

责编：张丽娜（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）