药物性肝病(drug-induced liver disease)是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。本病是一个十分复杂的疾病,几乎包括了所有类型的肝病。 随着医药工业的迅速发展，国内外新药不断问世，药物性肝病的发病率相应增加。由于药物性肝病的临床和病理表现各异，故常被误诊，因而从某种意义上讲，药物性肝病也是一种值得注意的医源性疾病。
能引起不同程度肝损害的药物有数百种，其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等，化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等，抗生素如四环素、红霉素等，解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等，抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见；其他如睾酮类，雌激素类，某些黄体酮避孕药，口服降糖剂甲苯磺丁脲等，抗甲状腺药，以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。
药物对肝脏的损害可分为两大类： 1.药物对肝脏的中毒性损害?此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。 2.对药物的过敏反应引起的肝损害?某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。 有关肝损害的机制概述如下： (1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。 (2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死：如异烟肼在体内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时，则药物性肝病的发生率降低。 (3)在分子水平上干扰肝脏代谢，如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。 (4)药物作为半抗原，造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原，使人体产生抗体，引起过敏反应，造成肝细胞损害；如有大量免疫复合物在肝组织内沉着，可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应，可发生“淤胆型”肝炎。 3.药物性肝损害的程度差别很大，其临床病理分型如下： (1)急性型： ①肝细胞型： A.肝炎型：很多药物可引起肝实质细胞损害，其病理变化轻重不一，与病毒性肝炎的病理改变不易区别：轻者呈点状或灶性坏死，重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。 B.脂肪肝型：肝细胞脂肪性变，同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。 ②肝内淤胆型： A.单纯淤胆型：病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损伤，亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物，以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。 B.淤胆伴炎症：病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积，在小叶中心区更为显著，伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物，如氯丙嗪等。 ③混合型：不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主，有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等，有时可伴有轻度淤胆。 (2)慢性型： ①慢性肝炎型：有些药物可引起慢性活动性肝炎，其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似，包括肝小叶周围碎片状坏死，汇管区和肝小叶炎性细胞浸润，小叶界板破坏，纤维组织增生等。若并发桥状坏死，可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。 ②肝硬化：甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等，可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。 ③慢性淤胆型：肝脏病理显示毛细胆管内胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉着，小胆管增生和假小胆管形成。 ④其他：长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变，导致良性肝腺瘤；睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤；保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿；有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。[收起]
药物对肝脏的损害可分为两大类： 1.药物对肝脏的中毒性损害?此类与剂量呈正相关，潜伏期短，可直接造成肝细胞损害，导致肝细胞坏死。 2.对药物的过敏反应引起的肝损害?某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应，其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎，其对肝脏损害的程度与摄入药量无关，潜伏期多数较长或不定，事前不能预测。此类有遗传倾向，可能由于遗传性酶缺陷的结果。 有关肝损害的机制概述如下： (1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤，导致脂肪代谢障碍，造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体...[详细]
有接受药物史，一般大都有食欲减退、上腹不适、恶心等消化道症状。肝炎型的临床表现似病毒性肝炎，有或无黄疸。肝内淤胆型的病人除有消化道症状外，皆有黄疸、皮肤瘙痒、尿色深黄色、粪色淡或陶土色。药物引起过敏反应所造成的肝损害，黄疸多在用药后2～4周出现，但也有在1～3天即可发生。反复用药可引起即刻反应。病人除表现黄疸外，尚可伴有发烧、皮疹、关节痛、肌肉痛等。肝可肿大，轻压痛；脾可肿大。
淤胆伴炎症患者，可出现发热、畏寒、乏力、恶心、腹胀、随后出现黄疸及瘙痒。病情较重者，可有腹水、凝血障碍和出血、肝硬化、肝性脑病。
血清ALT及AST升高，胆红素升高，其中以直接胆红素升高为主，ALP(碱性磷酸酶)、γ-GTP(转肽酶)升高。如发生肝坏死则凝血酶原时间延长。各种病毒性肝炎的病原学检测皆为阴性。
1.B型超声检查 是否选做，根据病情而定，它对脂肪肝、肝硬化、肝肿瘤以及肝血管病变的诊断有帮助。 2.CT检查 指征及其意义与B超相似。 3.肝活组织检查 可确定肝损害病理类型，但不能确定是否为药物所致。
药物性肝病的诊断可根据服药史、临床表现、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。药物性肝病的诊断标准归纳如下： 1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。 2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等。 3.末梢血嗜酸细胞＞0.6。 4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。 5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。 6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。 7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。 具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即可考虑为药物性肝病。[收起]
药物性肝病的诊断可根据服药史、临床表现、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。药物性肝病的诊断标准归纳如下： 1.用药后1～4周内出现肝损害表现，但也可于服药数月后才出现，少数的潜伏期可更长。 2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等。 3.末梢血嗜酸细胞＞0.6。 4.具有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现。 5.巨嗜细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。 6.各种病毒性肝炎的血清学标志物均为阴性。 7.偶然再次给予相同药物后又发生肝损害。 具备上述第1条，再加2～7条中的任何两条，即...[详细]
1.立即停药 一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能迅速恢复。 2.支持治疗 (1)注意休息、对重症病人应绝对卧床，这有助于肝细胞修复和再生。 (2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。 (3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)：药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍，表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加，支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的，其用药可参见酒精性肝病的治疗。 (4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。 (5)解毒治疗： ①水飞蓟宾(Silymarin)：又称益肝灵。其对部分肝毒性物质，如药物、酒精及毒素等所致的肝损害有保护作用。口服每次70mg，3次/d。 ②谷胱甘肽(glulathiol)：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可与有机物自由基结合，故可保护肝细胞膜，消除脂质过氧化，改善中毒性肝损害，防止脂肪肝形成。口服每次50～100mg，3次/d。可肌注或静脉注射，每次50～100mg，1～2次/d。 谷胱甘肽(还原型谷胱甘肽)对细胞具有多种生化作用。临床证明TAD是一种细胞内的重要调节代谢物质，当外源性(病毒、药物)和内源性毒物在体内产生有毒代谢产物时，其还原型谷胱甘肽(TAD) 能通过其结合毒性基团作用以保护肝细胞的完整性。常用剂量为TAD 600mg，肌注，1次/d；或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶于葡萄糖液中静脉滴注，1次/d。 (6)降酶治疗： ①联苯双酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg，3次/d。 ②齐墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg，3次/d。 (7)利胆治疗： ①门冬氨酸钾镁(Potassium magnesium aspatarte)：注射液每毫升含钾10.6～12.2mg，镁3.9～4.5mg。剂量成人20ml/d,溶于5%或10%葡萄糖液250～500ml中缓慢静滴，1次/d。重度黄疸及低血钾者可适当增加剂量。 ②糖皮质激素(Glucocoticoid)：[收起]
1.立即停药 一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能迅速恢复。 2.支持治疗 (1)注意休息、对重症病人应绝对卧床，这有助于肝细胞修复和再生。 (2)补充足量热量、足量的蛋白质、维生素以利肝细胞修复和再生。 (3)补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)：药物性肝病可伴有氨基酸代谢障碍，表现为血浆芳香族氨基酸浓度增加，支链氨基酸浓度减少或正常。故补充肝用氨基酸输液(支链氨基酸)是必要的，其用药可参见酒精性肝病的治疗。 (4)补充多种维生素如维生素C、E、B等。 (5)解毒治疗： ①水...[详细]
一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。如延误诊治，病死率可高达10%左右。在急性肝损害中，肝细胞型预后较差，重症者可导致肝功能衰竭和死亡。若同时合并肾损害，较肝损害更为严重。发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，病死率很高，有报道达50%以上。慢性药物性肝损害，由于临床表现隐匿，未能及时诊断和停药时，则预后不乐观。慢性肝内胆汁淤积，黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后一般不良。
药物性肝病的预防至关重要，在临床工作中应注意以下几点： 1.掌握用药指征 临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。 2.了解患者用药史 用药前详细询问病史，特别是肝病、饮食、接触工业化学毒物、肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。 3.用药前还应注意患者的个体状况 考虑到全身情况、年龄、性别、生理及病理状态、营养情况、药物的耐受性、精神等多种因素的影响。如对肝、肾病患者、新生儿、妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。 4.考虑并发病对肝脏的影响 肝病患者常易合并病毒、细菌、真菌、寄生虫等致病因子的感染，这些因子本身及其代谢产物会加重肝脏的负担。从免疫学观点看，这些感染常有细胞免疫发生，大量淋巴因子产生可导致肝细胞坏死。如合并中枢神经、心血管、消化、内分泌及泌尿系统疾病时，亦增加了用药的复杂性。 5.用药时避免下列情况 避免空腹或饥饿状态下服药；营养缺乏者，避免使用有肝毒性的药物；用药期间避免大量饮酒、或饮酒后服药；中年以上患者对药物解毒能力下降，应严密监测肝功能变化；所用药物应尽量避免与苯巴比妥或氯丙嗪长期同服；麻醉药、安眠药、镇痛药、磺胺类不宜长期服用。 6.监测用药过程 加强用药过程中的监护，注意监视各种毒性反应及不良反应，定期检测血象、尿液、胆红素、转氨酶、ALP等。特别是新药试用期内更应如此。 7.以往有药物过敏史或过敏体质的患者?化学合成的新药，即使无中毒病例报告，仍有发生过敏性肝损害的危险；含同种或异种蛋白的生物制剂，偶可发生过敏性肝损害；凡用药量大或时间长者，产生过敏的机会增多；处于细菌感染高潮期或切除肿瘤不久者，易发生药物过敏反应。 8.利用或避开药物的相互作用来防止不良反应 可用皮质激素来防止或减轻大多数药物性肝损害；联苯双酯与抗肿瘤药合用可预防药物性肝损害；对氨基水杨酸能阻滞异烟肼的乙酰化，减轻其肝损害；半胱氨酸能恢复谷胱甘肽的储备，可减轻对乙酰氨基酚的毒性；由于巴比妥在肝内分解，故某些药物与巴比妥类同服时可加重肝损害，应避免；已有肝功能异常者，如用吗啡类、巴比妥类、蛋氨酸、氨盐、麻醉药、强利尿药易诱发肝性脑病，应禁用；长期使用四环素及皮质激素类药物，易引起脂肪肝。 9.停药 一旦出现肝损害，应立即停药。 10.肝脏疾病患者用药的注意事项?肝功能受损时，药物半衰期延长，可造成药物体内蓄积，毒性增加，故应调整给药方案，降低剂量或延长用药间隔，尤其是对那些从肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意。如肝功能不良者应用氯霉素，再生障碍性贫血发生率增加。肝病患者合并心功能不全、快速型室上性心律失常时应用洋地黄治疗时，宜选用主要由肾脏排泄的地高辛，而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷，以免蓄积中毒。肝病患者合并感染结核菌时，可考虑使用乙胺丁醇、环丝氨酸、卷曲霉素等肝损害作用很小的抗结核药物，而尽量避免使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性较明显的药物。 肝性脑病及其前期患者对镇静药、麻醉药十分敏感，如地西泮、吗啡、巴比妥类等，易发生危险的中枢神经抑制，主要原因并非药物解毒作用不良致药效加强，而是因中枢神经受体敏感性增加，如GABA受体随肝病严重性而增加，药物与内源性、外源性中枢神经递质或假性神经递质竞争关系改变。另外，凡可以增加血氨浓度的治疗方法如输血、输血浆、输蛋白及应用其他含氮药物(如蛋氨酸)，或可以降低异化代谢的药物(如单胺氧化酶抑制药)等也都可能诱发肝性脑病。肝功能严重受损害患者禁用乙酰唑胺、噻嗪类利尿药，因能减少尿中H+的排出，而减少NH4 的排泄，加重氨在体内的堆积，诱发肝性脑病。同时利尿时降低血钾亦可诱发肝性脑病。 肝功能不良时，应用口服抗凝血药如香豆素类等，对凝血功能的抑制较明显，停药后恢复也较迟，这可能因肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，另一方面，也可能与游离型药物增加、作用增强有关。 肝硬化门脉高压门腔静脉吻合时，可使药物口服后绕过肝脏吸收，生物利用度增加，作用增强，如普萘洛尔、维拉帕米等。而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物，在肝功能不良时药效降低，如泼尼松需要在肝中经11β羟化脱氢酶催化转化成泼尼松龙，才能发挥疗效。在急、慢性肝病患者中，有些口服泼尼松后血浆中泼尼松龙的水平明显低于正常，而在肝病临床恢复时，服用泼尼松后血中泼尼松龙水平明显回升。故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。另外，免疫抑制药硫唑嘌呤、抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效，肝病患者应用时应注意。总而言之，肝病患者使用药物必须谨慎，药物少用为妥，剂量不宜过大，切不可同时合用多种药物，以免增加肝脏负担和发生各种不良反应。 对一般药物而言，由肝功能不良所致药物血浆浓度的变化常不超过2～3倍，在没有受体敏感性改变的情况下，血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要，因为正常人之间也可能有这种个体差异。但有些药物在肝功能不良时有发生不良反应的可能性，应予以注意。[收起]
药物性肝病的预防至关重要，在临床工作中应注意以下几点： 1.掌握用药指征 临床医师应熟悉所用药物的性能及肝脏毒性，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，禁忌在指征不明确时滥用药物及长期大量用药。 2.了解患者用药史 用药前详细询问病史，特别是肝病、饮食、接触工业化学毒物、肾脏疾病及过敏史等，对有药物性肝病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相似的药物。 3.用药前还应注意患者的个体状况 考虑到全身情况、年龄、性别、生理及病理状态、营养情况、药物的耐受性、精神等多种因素的影响。如对肝、肾病患者、新生儿、妊娠等患者，药物的选择使用和剂量应慎重考虑。 ...[详细]
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