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基本信息

科室：小儿血液科
别名：小儿再生不良性贫血小儿再障 pediatric aregenerative anemia
症状：心悸面色苍白乏力
发病部位：暂无
多发人群：儿童
相关疾病：贫血

概述

再生障碍性贫血(aplastic anaemia，AA，简称再障)是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全，临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。

1.病因
(1)原发性：原因不明，多见于青壮年。
(2)继发性：
①药物及化学因素：已有几十种药物引起再障的报道，但其中以氯霉素为最多。药物引起再障机理可能由于：
A.毒性反应：这与剂量大小有关，多数可逆。
B.个体特敏性：其与药物剂量相关性差，常不可逆。接触化学因素如苯、油漆、汽油、农药等也与再障发生有关。
②物理因素：各种电离辐射。
③感染因素：急、慢性感染，包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。
④遗传因素：如Fanconi贫血，纯红再障等，再障亦可见于双胎。
⑤其他：阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。
2.分类小儿再障分为：
(1)先天性(体质性)或遗传性：
①Fanconi贫血。
②先天性角化不良症(dyskeratosis congenita)。
③Shwachman-Diamond综合征本征，为伴有胰腺功能不良的先天性再障。
④网状组织增生不良症(reticular dysgenesis)。
⑤无巨核细胞性血小板减少征(amegakaryocytic thrombocytopenia)。
⑥家族性再障(familal aplastic anemia)。
⑦白血病前期，骨髓增生异常综合征，7号染色体单体。
⑧非血液学综合征如Down，Dubowitz，Seckel综合征等。
(2)获得性：
①特发性：原因不明。
②继发性：继发于物理、化学、生物因素等。药物、毒物、感染、肝炎等。
A.电离辐射。
B.药物及化学品：
a.可意料者：细胞毒性药物，苯等。
b.特异体质性：氯霉素，消炎止痛药，抗癫痫药，金制剂等。
C.病毒：
a.疱疹病毒、E-B病毒和巨细胞包涵体病毒。
b.肝炎病毒：乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。
c.微小病毒Bl9。
d.人类免疫缺陷病毒(HIV)。
D.免疫性疾病：
a.嗜酸性细胞增生性筋膜炎(eosinophilic fascitis)。
b.低丙种球蛋白血症。
c.胸腺瘤。
E.怀孕。
F.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。
G.白血病前期。[收起] 1.病因
(1)原发性：原因不明，多见于青壮年。
(2)继发性：
①药物及化学因素：已有几十种药物引起再障的报道，但其中以氯霉素为最多。药物引起再障机理可能由于：
A.毒性反应：这与剂量大小有关，多数可逆。
B.个体特敏性：其与药物剂量相关性差，常不可逆。接触化学因素如苯、油漆、汽油、农药等也与再障发生有关。
②物理因素：各种电离辐射。
③感染因素：急、慢性感染，包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。
④遗传因素：如Fanconi贫血，纯红再障等，再障亦可见于双胎。
...[详细]

发病机制

1.多能造血干细胞缺乏或缺陷病儿CD34细胞数量明显减少，造血干细胞增殖能力下降。动物实验和病人骨髓干细胞培养发现90%以上的培养集落形成单位(CFU-C)低于正常值，红系爆发集落形成单位(BFU-E)和(CFU-E)亦低于正常。并发现CHU-C形成的细胞丛/集落比值升高，提示CFU-C的自我更新和增殖能力受损。进一步研究发现，再障病儿的造血干细胞对造血生长因子(HGFs)反应性降低。
2.造血微环境缺陷造血微环境包括骨髓的微循环和基质。正常骨髓微环境是维持正常造血的必要条件。实验证明当骨髓微循环遭到破坏，即使输入干细胞亦不能生长，只有在微循环重建后才能见到干细胞的再生。基质...[详细]

临床表现

1.临床特征
(1)起病情况：临床大多数为慢性再障，起病隐匿，进展缓慢，直至症状明显时才被发现，此时常难以肯定确切的起病时间，偶有轻型病例于体格检查时发现。而急性再障起病急骤，进展迅速，病情呈进行性加重。某些继发性再障可以影响有关致病因素，如病毒性肝炎、药物、化学毒品或射线接触史。
(2)临床症状：再障主要临床症状为外周血三系下降所致的贫血、出血和感染，其严重程度则主要取决于血红蛋白、血小板和粒细胞下降的程度，与再障的类型也有一定关系。按再障类型分述如下。
①急性再障(重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：急性再障起病急骤，进展快，病情凶险。贫血呈进行性加重，输血频度高，且常出现即使大量输血仍难以纠正的重度贫血。感染和出血又可加重贫血。由于贫血难以纠正，临床多有面色苍白、头晕、心悸、乏力等明显缺血缺氧和心功能不全的表现。由于免疫功能紊乱和粒细胞减少，带伴有严重感染。感染原发部位多见于口腔、呼吸道、消化道、皮下软组织以及肛周组织等。由于粒细胞缺乏(＜0.5×109/L)常致感染扩散，易并发败血症，常发生皮下软组织炎因粒细胞缺乏无法形成脓肿而难以局限，曾有因面部蜂窝组织炎极度肿胀压迫气道导致窒息死亡。病原体以革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌为主。因常发生医院内感染，故易出现铜绿假单胞菌，阴沟肠杆菌等耐药菌株感染。也常因反复应用广谱抗生素而继发真菌感染。由于血小板明显减少(20×109/L)致出血倾向严重，除有皮肤紫癜瘀斑外，儿童常见鼻黏膜大量出血须作临时鼻腔填塞止血，或因龋齿、换牙和损伤致口腔黏膜渗血不止。此外，又易并发内脏出血，如便血和血尿，尤其是颅内出血危及生命，常需输注大量血小板方有可能控制。严重感染和颅内出血多为急性再障致死原因。曾有统计资料显示。如不进行骨髓移植或有效免疫抑制治疗，而采用一般药物和支持治疗，SAA-Ⅰ的平均生存期只有3个月，半年内的病死率为90%。因此，事实上SAA-Ⅰ的严重程度绝不亚于急性白血病。
②慢性再障(CAA)：慢性再障(CAA)指非重型再障(NSAA)，即一般慢性再障。起病隐匿，进展缓慢，外周血象下降未达到重型再障程度。因此，贫血、出血和感染程度不及重型再障严重。但由于血象下降程度不一，因此临床表现差异很大。部分轻症者血象中可仅有一系或二系受累，不必依赖输血，可以维持基本生活，也无明显感染和出血倾向。而有少数患者虽然外周血象下降程度未达重型再障水平，但可有明显依赖输血者；或明显感染和出血倾向者。而大多数一般慢性再障的病情处于前二者之间。部分慢性再障者可于病程中出现病情加重，达到重型再障的程度而转化为慢性重型再障。
③慢性重型再障(重型再障-Ⅱ型，SAA-Ⅱ)：慢性再障如病情恶化，随着病情进展，外周血象下降到一定程度达到重型再障的标准即为慢性重型再障。虽然慢性重型再障的外周血象三系下降严重程度与急性再障相似，但临床表现不如急性再障凶险。如血红蛋白下降虽较明显，常达重度贫血程度(＜60g/L)，但由于进展缓慢，且病程较长，病人耐受性提高，因此输血频度一般低于急性再障。感染和出血的频度和程度也常不如急性再障严重，一般也较易控制。但如果临床疗效不佳，病情长期未见转机，则危险性逐年增高。如长期处于重度贫血，兼反复输血致含铁血黄素沉积，可导致重要脏器功能损害，对感染和贫血的耐受性下降。如经常反复输注血小板可诱导产生血小板抗体，使输注血小板寿命缩短甚至输注无效。因此，慢性重型再障如病情不能控制或长期无好转，则最终病死率仍很高。
2.体格检查
(1)一般情况：精神萎靡，倦怠乏力。中度以上贫血者可有低热，如有感染存在则可有不同程度发热。病儿因长期营养不良可致消瘦，体格发育落后表现。
(2)皮肤、黏膜：呈不同程度贫血貌(面色、口唇、睑结膜、甲床等部位苍白)。皮肤黏膜可见紫癜，出血倾向严重者可见大片瘀斑或皮下血肿，以及齿龈和鼻黏膜渗血。贫血与出血同时存在，但无黄疸。长期依赖输血者，可出现因含铁血黄素沉着所致的面色青灰等血色病表现。
(3)肝脾淋巴结再障：为网状内皮系统萎缩性疾病，故一般浅表淋巴结较少触及和肿大，咽部常无扁桃体，也无肝脾肿大，尤其是无脾肿大。
(4)感染：当外周血粒细胞明显低下时，感染难以触发局部炎症反应。如口腔、咽部感染可无局部充血；软组织感染无脓肿形成，界限不清。故对高热而无明显感染灶者须考虑败血症的可能性。
(5)其他：贫血可致心率增快，心前区收缩期杂音，严重者出现心功能不全体征。长期贫血可导致心脏扩大。有内脏出血者，如颅内出血可有相应的颅高压和神经系统体征。常有病儿因不正确的长期使用皮质激素而致药物性库欣综合征的体形和面容。
本病主要以进行性贫血、皮肤黏膜和(或)内脏出血和反复感染为特点，而多无肝、脾及淋巴结肿大。[收起] 1.临床特征
(1)起病情况：临床大多数为慢性再障，起病隐匿，进展缓慢，直至症状明显时才被发现，此时常难以肯定确切的起病时间，偶有轻型病例于体格检查时发现。而急性再障起病急骤，进展迅速，病情呈进行性加重。某些继发性再障可以影响有关致病因素，如病毒性肝炎、药物、化学毒品或射线接触史。
(2)临床症状：再障主要临床症状为外周血三系下降所致的贫血、出血和感染，其严重程度则主要取决于血红蛋白、血小板和粒细胞下降的程度，与再障的类型也有一定关系。按再障类型分述如下。
①急性再障(重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：急性再障起病急骤，进展快，病情凶险。贫血呈进行性加重，输血频度高，且...[详细]

并发症

重症和病情进展迅速者常并发缺血缺氧和心功能不全表现；并发严重感染和内脏出血，尤其颅内出血常危及小儿生命；若反复输血可致含铁血黄素沉着症，导致重要脏器功能损害；可并发心功能不全、营养缺乏、生长障碍等。

实验室检查

1.血象三系细胞减少，呈正细胞、正色素性贫血。网织红细胞＜1%；白细胞总数大多降低，但也有正常者，此时常出现淋巴细胞相对值增高。
2.骨髓象急性型者为增生低下或重度低下，慢性型者多呈增生不良，可见灶性增生。巨核细胞明显减少，非造血细胞增多，骨髓小粒中淋巴细胞加非造血细胞常＞50%。骨髓增生程度可分为：
(1)增生极度减低型：多部位骨髓未发现或仅见少许造血细胞，多为网状细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、淋巴细胞及脂肪细胞。
(2)增生减退型：多部位或部分骨髓原始或幼稚细胞缺如，仅见少量造血细胞，以成熟型为主，非造血细胞增多。
(3)增生(正常)型：骨髓增...[详细]

其他辅助检查

胸片可见心脏扩大；B超无肝、脾、淋巴结肿大；颅内出血时，应做脑CT检查。

诊断

1.临床分型
(1)急性再障(亦称重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：
①临床：发病急，病程短(1～7个月)，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，皮肤、黏膜广泛出血或内脏出血。约1/3病儿肝可有轻度肿大(肋下1～3cm)，但脾及淋巴结却不肿大。
②血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项目中之2项：
A.网织红细胞＜1%，绝对值＜0.015×1012/L。
B.白细胞总数明显减少，中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L。
C.血小板＜20×109/L。
③骨髓象：
A.多部位增生减低，三系有核细胞明显减少，非造血细胞增多。
...[详细]

治疗

由于再障的发病原因与发病机制复杂，每种类型又无特异性实验指标可用于指导临床选药，因此，再障的治疗目前仍然主要采用临床经验进行选药，给治疗带来一定的盲目性。近年来，有关研究再障的新技术不断涌现，如T淋巴细胞亚群(包括T辅助/抑制细胞、自然杀伤细胞、细胞毒T细胞、树突状细胞、B细胞等)、单核/巨噬细胞、CD3造血干/祖细胞及其亚群的流式细胞仪(FCM)分析，造血祖细胞集落培养等，有望使再障的治疗更具实验依据。
1.急性再障(重型再障)的治疗
(1)去除病因：对一切可疑的致病因素，均应立即停止接触、应用。
(2)防治感染：急性再障预后凶险，病死率可高达80%以上，死亡的主要原因之一是严重感染。因此，积极预防和治疗感染是降低死亡率的重要措施。病人应隔离保护，输注新鲜血浆、人血丙种球蛋白或白细胞悬液，以增加患儿对感染的抵抗力。一旦出现感染，应及早使用强力有效的抗生素。在没有明确病原体感染之前，通常需要广谱抗生素、抗真菌药及抗病毒药联合应用。一旦证实了感染的病原体及其敏感药物，则可根据对病原体敏感的药物进行合理选药。
(3)防止出血：颅内出血或其他脏器严重出血是本病致死的另一重要原因。当血小板计数下降至20×109/L时，出血的机会则大大增加，应积极输注足量的血小板或新鲜全血，要求使血小板数量至少达到20×109/L以上。血小板成分输注，从正常人1单位(400～500ml)全血中可提取1个单位血小板血浆，平均含1011个血小板，输入1个单位血小板/m2能增加1.2万/μl血小板数。肾上腺皮质激素虽然不能增加血小板的数量，但它们具有改善血管脆性的作用，从而有利于减少出血的机会。
(4)纠正贫血：当病情进展迅速，血红蛋＜40g/L时，有可能出现贫血性心功能衰竭和组织缺氧的表现，应尽快输血，但输血速度宜缓慢，以防促进心功能衰竭。
(5)免疫抑制药治疗：目前常用的有以下几种药物：
①抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。
作用机制：杀伤抑制性T细胞，促进CD4/CD8比值恢复正常；具有丝裂原作用，刺激淋巴细胞分泌IL-3及CSF，促进造血干细胞增殖；可直接与造血干细胞表面受体结合，促使造血恢复。
抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)用法：
A.马-ATG(H-ATG)每天10mg/kg，或猪-ATG(P-ATG)每天15～20mg/kg，或兔-ATG(R-ATG)每天10mg/kg静滴，连用5天，或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)每天40mg/kg，持续静滴12h，连用4天。并加用甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)每天1mg/kg，静脉注射。
B.抗淋巴细胞球蛋白(ALG)每天20mg/kg，持续静滴4～6h，连用8天，继给泼尼松每天40mg/kg，连服5天。后者能克服抗淋巴细胞球蛋白(ALG)的不良反应。通常经治疗1～3个月临床症状及血象改善，有效率达30%～80%，复发率10%左右。上述方案主要用于急性或重型再障的治疗。
本制剂适用于血小板＞10×109/L的病例。首次应用前应作过敏试验，用1/10瓶抗淋巴细胞球蛋白(ALG)溶于100ml生理盐水内静滴1h，滴注过程中医务人员必须在场，床旁备有地塞米松、氢化可的松、肾上腺素、异丙嗪等急救药品。过敏反应表现为口周及四肢麻刺感、唇及喉肿胀、支气管痉挛、声门水肿、低血压等。出现过敏反应后立即停止静脉滴注抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，并加入地塞米松2～4mg，必要时给予氢化可的松静脉点滴；出现声门水肿立即给予1∶1000肾上腺素0.1ml皮下或静脉注射。一旦发生过敏反应，以后绝对禁止再用本品。在首次给药12h([收起] 由于再障的发病原因与发病机制复杂，每种类型又无特异性实验指标可用于指导临床选药，因此，再障的治疗目前仍然主要采用临床经验进行选药，给治疗带来一定的盲目性。近年来，有关研究再障的新技术不断涌现，如T淋巴细胞亚群(包括T辅助/抑制细胞、自然杀伤细胞、细胞毒T细胞、树突状细胞、B细胞等)、单核/巨噬细胞、CD3造血干/祖细胞及其亚群的流式细胞仪(FCM)分析，造血祖细胞集落培养等，有望使再障的治疗更具实验依据。
1.急性再障(重型再障)的治疗
(1)去除病因：对一切可疑的致病因素，均应立即停止接触、应用。
(2)防治感染：急性再障预后凶险，病死率可高达80%以上，死亡的...[详细]

预后

一般年幼者，无出血感染等症，中性粒细胞＞0.5×109/L，血小板数＞20×109/L，骨髓增生型预后较佳。急性再障预后甚差，如未能得到有效治疗者，绝大多数1年内死亡，有的甚至2～3个月内夭亡。慢性再障经过治疗后大多数能长期存活，约1/3治愈或缓解，1/3明显进步，1/3仍迁延不愈，少数患者死亡。死亡原因有脑出血或败血症，有的合并继发性含铁血黄素沉着症，死于肝脏功能衰竭、心力衰竭或糖尿病。

预防

再生障碍性贫血治疗极为困难，预后较差，预防本病的发生十分重要。对继发性患者来说，关键是剔除导致再障的病因。
1.化学物质化学物质尤其是药物，是导致再障的最常见因素，所以必须注意合理用药。尽可能避免应用氯霉素、解热镇痛药等。严格掌握对造血系统有损害的药物的应用指征，防止滥用对造血系统有损害的药物，同时在使用过程要定期观察血象。避免接触苯等有害化学物质。
2.加强防护措施接触损害造血系统毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施，患者应尽可能减少放射诊断治疗次数，避免过多照射发生，并定期进行血象检查。
3.防治病毒感染大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。病毒...[详细]

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