肝门部胆管癌术前门静脉栓塞（PVE）

肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是指累及胆囊管开口及以上1/3的肝外胆管,并常扩展至肝胆管汇合部，一侧或双侧肝管的恶性肿瘤,又称中央型胆管癌或Klatskin肿瘤。约占肝外胆管癌的58%～75%,近年来发现率及发病率有上升趋势。由于特殊解剖关系及生物学特征,很长时间内HCCA早期诊断较困难，误诊率高，手术切除率低，预后极差。

随着对其生物学特性的深入了解，核磁共振胆道造影（MRC）、螺旋CT等先进的临床成像技术的出现和外科手术技术的不断进步，胆管癌的诊断率及可手术患者的数量均有增加，其治疗理念及方法也不断得到更新。

目前影响手术远期疗效的因素主要为残留癌细胞和淋巴结转移。术后切缘阴性者的生存期较切缘阳性者明显延长。根治性切除仍然是唯一能治疗胆管癌的方法，目前已有几种术式应用于临床，其中半肝扩大切除术被认为是治疗胆管癌的标准术式。近年来手术均有术区逐渐扩大的趋势,但切除范围大,手术风险也随之上升。Gerhards报道12例肝扩大切除和血管切除者,围手术期死亡率达到50%(6/12),且均死于术后肝肾功能衰竭。肝大部分切除术往往会切除大于70%的肝实质并且导致门静脉压力的突然增加。这些打击都会增加术后并发症的发病率并可能最终导致致命的肝衰竭的发生。因此,肝门胆管癌的外科治疗的研究方向,仍然是如何使病人安全地耐受因扩大的手术范围所带来的机体功能改变。

术前门静脉栓塞（Portal vein embolization, PVE）是一种介入治疗，1986年日本学者Kinoshita 等首次报道了门静脉栓塞术(PVE)的应用，并观察到栓塞侧的肝叶萎缩，未栓塞侧肝叶肥大的现象。这些增生的将来残存肝叶（Future liver remnant, FLR)可以为肝大部分切除术提供足够的肝功储备。随后，Matsuoka又对 PVE术和栓塞材料作了进一步研究，在1989年指导性地提出了PVE术的4个主要目的:

1）扩大外科手术适应证；

2）防止肿瘤沿门静脉播散；

3）防止门静脉瘤栓形成；

4）配合动脉灌注使肿瘤完全坏死；

近年来，因其能有效诱导将来残余肝(future remnant liver，FRL)的体积增大和功能增强，PVE术广泛用于外科肝肿瘤的肝切除术前，以扩大手术适应证、减少术后肝功能衰竭、感染、出血的发生。PVE作为一种术前辅助性治疗可增加肝门胆管癌，转移性肝癌和肝细胞癌手术切除的安全性。本章，我们就近年来PVE治疗肝门胆管癌的研究现状进行介绍，阐明其对病变肝脏的作用机制以及在手术治疗中扮演的角色和疗效。

一、门静脉系统解剖 

肝脏是一个实质性器官，内部结构复杂，丰富的血循环长期以来阻碍着肝外科的发展。门静脉是肝脏血液的主要来源（约占70％），起源于腹腔消化器官（消化管和胰）、脾等的毛细血管，经逐级汇集最后形成门静脉。在行PVE之前准确的掌握门静脉的解剖结构位置关系以及常见的分支变异情况对每一个外科医师来说都是十分必要的。

 1.1门静脉的主要属支：

（一）肠系膜上静脉，位于同名动脉的右侧并与之伴行，除收集同名动脉分布区的血液外，还收纳胃十二肠动脉分布区的血液。

（二）脾静脉，由脾的数支静脉组成，在胰腺后方走行，除收集同名动脉分布区的血液外，还接受肠系膜下静脉的汇入。

（三）肠系膜下静脉，收纳同名动脉分布区的血液，居于同名动脉的左侧，在胰腺后面汇入脾静脉，有时汇入肠系膜上静脉或直接汇入门静脉（在脾静脉和肠系膜上静脉汇合的交角处）。

（四）胃左静脉，胃冠状静脉，与同名动脉伴行并收集同名动脉分布区的血液，沿胃小弯左行再转向右后汇入门静脉干。在贲门处食管静脉丛有小支汇入胃左静脉，其主支食管静脉汇入奇静脉或半奇静脉，从而使门静脉系和上腔静脉系沟通。

（五）胃右静脉，与同名动脉伴行，汇入门静脉干。胃右静脉常接受幽门前静脉的汇入，该静脉在手术中常用以作为确定幽门的标志。

（六）胆囊静脉，收集胆囊壁的血液，汇入门静脉干或其右支。

（七）附脐静脉，为数条细小的静脉，起于脐周静脉网，沿肝圆韧带走行，汇入门静脉或其左支。

    在肝十二指肠韧带游离缘，一般没有门静脉的属支。在十二指肠第一部后方，有来自胃、胰十二指肠的静脉直接注入门静脉。在第一肝门的位置，门静脉分为粗短的右干和细长的左干，门静脉左干和右干分别发出1-3条小静脉至尾状叶至左右段，有部分病人的右前叶门静脉也直接从门静脉主干发出，或来自门静脉左干的横部。门静脉在胰颈后方约相当于第二腰椎高度，下腔静脉的前方，由肠系膜上静脉和脾静脉以直角汇成。肠系膜下静脉汇入脾静脉者占52.02%；肠系膜下静脉汇入肠系膜上静脉者占24.60%；或由脾静脉，肠系膜上、下静脉共同汇成门静脉，占13.29%。

1.2门静脉的常见变异：

门静脉的变异虽不常见（10％--15％），但熟知门静脉变异对于术前PVE以及手术切除的成功尤为重要。有11％的门静脉为3叉，门静脉也可以是分4叉的。只有1％的门静脉是没有分叉的，其中以右侧门静脉的肝内分支的类型变异较多。图2所示的是常见的三种变异情况。

门静脉在肝内反复分支，最终形成小叶间静脉（如图3所示），与肝动脉的小分支一起进入肝小叶内的肝血窦，经中央静脉汇入小叶下静脉，最后经肝静脉进入下腔静脉。小叶间静脉在进入肝血窦前，与肝动脉的小分支之间存在着交通支。正常情况下这些交通支不开放，但在肝硬化窦状间隙变窄时才开放，压力高的肝动脉血流又流入压力低的门静脉，从而增高门静脉的压力。不能熟悉这些结构，错误的选择分支栓塞会导致肝衰竭甚至死亡。

二、门静脉栓塞的应用指证

PVE作为一种术前辅助介入治疗适用于术前估计行肝大部分切除后将来残存肝不足以满足肝功需要的患者。通过术前对将来残存肝体积的判断，运用栓塞技术使未栓塞部位代偿性增大，可充分满足术后肝功储备要求。另一方面，对于某些已经不具备手术条件的患者，PVE联合TCAE可以通过阻断肿瘤供血的途径使肿瘤体积缩小甚至死亡。对于PVE治疗的适应证，目前国际上没有一个统一的标准。但众多学者和专家比较同意PVE治疗应依肝功情况和将来残存肝体积而定。Kubota等指出了通过对拟行切除肝体积决定PVE的标准，这一标准通过CT和ICG R15的值计算获得。在肝功能正常的病人中，如ICG R15小于10%，当将来残存肝体积小于40%时可进行PVE。对于患有黄疸或ICG R15大于10%的患者，当将来残存肝体积小于50%时进行PVE。Tadatoshi Takayama提出以下几项来作为需接受肝切除的病人行PVE的标准：

1.肝功能正常需行60％以上肝切除的患者；

2.ICG- R15值偏离正常值10％到20％，或有梗阻性黄疸史的需行40％-60％的肝切除术的患者；

3.需行胰头切除术的患者。

第二军医大学东方肝胆医院认为，肝门胆管癌术前PVE选择标准为：

1.无肝硬化且黄疸/胆管扩张至PVE时间<8周、未来残肝/全肝<50%；

2.有肝硬化或发 现黄疸/胆管扩张≥8周、未来残肝/全肝<60%；

我们认为既然PVE的目的是为了使患者尽量免除肝大部切除术后肝衰竭的风险，那么对于FLR急性或慢性肝功能损害的患者就没有必要设定<40％限制，应该适当放宽。PVE的选择最终的发展趋势必然是：合理的PVE及肝切除策略、精确的FLR功能状态评估、个体化的FLR增生潜能评估、与其它促进FLR再生方法组和应用，还有应该为术中或术后FLR被可能的二次打击留有余地。

三、门静脉栓塞的栓塞剂

目前PVE经典的栓塞材料是由明胶海绵（直径1--2mm）、纤维蛋白胶、碘化油、氰基丙烯酸酯和无水乙醇，伴或不伴栓塞钢圈组成的栓塞剂。近年来已发展出一些新的栓塞材料，如：N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）与碘化油的混合液，聚乙烯乙醇（PVA）颗粒（非球形颗粒，355~1000微米）。一份报告表明，小球栓塞颗粒栓塞肥大的程度比大的非球形粒子（PVA）明显提高。这些微球的好处在于：可根据准备栓塞门静脉分支的尺寸选择颗粒的大小范围。可以使用较小颗粒堵塞远侧分支，而用较大颗粒端分支堵塞近侧分支。组织学结果显示，在切除的肝中，三丙烯基微球比聚乙烯乙醇能造成更多的远侧栓塞。小微球不仅可以堵塞门静脉血流，还可以通过阻断肝脏微循环的动静脉交通支，减少动脉血流。

事实上各种栓塞剂均能使未栓塞叶体积增大，达到满意效果。但究竟哪种材料为最佳材料，尚无定论。Matsuoka 最早将碘化油与不同物质混合，观察栓塞狗的门静脉效果，提出碘油凝血酶混合物(Lp-T)适于短期栓塞，碘油纤维蛋白黏附混合物(Lp-F)适于中期栓塞，碘油氰丙烯酸盐混合物(Lp-IBC)适于长期栓塞的观点。

在选择栓塞剂时我们还应该注意不同的栓塞剂对肝脏以及胆管的损伤情况。

氰丙烯酸盐入血会迅速聚合成硬块，长期不溶解，导致快速可靠的栓塞。栓塞后对侧叶平均体积增大90%，明显高于明胶海绵和不锈钢圈。虽然氰丙烯酸盐栓塞效果明确，但常出现广泛的胆管炎、胆管硬化、肝细胞坏死，并可出现明显的一过性肝功能恶化的副作用。此外由于其凝固速度快，常不能栓塞远端血管，因而会形成部分侧支循环。
明胶海绵作为栓塞剂，虽然未栓塞叶肥大程度相对较低(30%)，并有栓塞后再通的报道，但其对于肝功能影响是暂时性的，仅表现为ALT，AST，TB的轻微升高。栓塞叶的镜下改变主要为大量细胞凋亡而无明显炎症、坏死。有学者报道明胶海绵加用聚多卡醇（polidocanol，Asclera）可有更好的栓塞效果。

对于钢圈栓塞de Baere 和Yamakado 发现不锈钢圈常会出现异位栓塞，术后未栓塞叶的门静脉主干内血栓形成增多，且只引起近端栓塞，其远端常通过侧支循环而再通，认为其不适用于PVE术。Hemming 报道了不锈钢圈和PVA颗粒的联合应用，但这也仅只弥补了不锈钢圈近端栓塞的缺点。Park 和Ko等报道通过乙烯醋酸盐部分水溶反应得到一种新的栓塞剂--Embol-78，并与无水乙醇和非离子造影剂混合后，分别在猪的实验中和在临床应用中均取得了较好效果。认为其优点在于当球囊阻塞门静脉血流趋于缓慢、停滞时，栓塞剂能缓慢固化，并可完全栓塞远端血管而无反流出现，也无栓塞血管再通出现，同时组织反应和对肝功能影响轻微。但不利之处是导致轻、中度腹痛，栓塞剂充满门静脉管腔后需要10-15min才能固化和所用的球囊导管不易被插进较小的门静脉分支等。

四、PVE治疗术前准备及将来残存肝（Future liver remnant,FLR）体积的评估

术前先行全面的体检，以确定患者是否耐受PVE治疗，当TB＞51μmol/L时应考虑胆汁引流，术前及术后还应预防性使用广谱抗菌药物。目前计算FLR体积的方法主要采用CT体积测量法。每个患者的体型不同对剩余肝组织体积的需求量也不同，故采用估计肝总容积来计算FLR的率，FLR率=预计余留肝体积/估计肝总体积。预计余留肝体积通过CT测定。根据Ursta公式肝总体积（cm3）=706.2×体表面积（m2）+2.4可求得[国人的体表面积可用以下公式计算SA= 0.035W+0.1 (W≤30) ；SA=1.05+(W-30)×0.02 (W>30），W表示体重，单位KG]。尽管CT体积测定是衡量FLR体积代偿的可靠指标，但应该明白：PVE和肝大部分切除术一样，肝再生都是功能代偿优先于体积代偿，而且前者更加灵敏。评估肝脏功能、储备功能的方法有很多，经典实用的指标包括：TB、转氨酶、PT、血清前白蛋白（Pre-Alb）等。不过大部分血清学指标都是反映全肝功能，不便估计 FLR功能。目前一些PVE前FLR功能的评估是通过药物肝代谢试验指标如吲哚花青绿(靛氰绿)清除率（Indocyanine green clearance rate,ICGK），乘以FLR占全肝的体积比例来实现的。99 mTc二乙烯三胺五乙酸半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）肝动力单光子发射断层扫描是用以肝切除术前评估剩余肝功能的另一个有用的方法。因为PVE后非栓塞叶不仅体积增加，而且第1周99mTc-GSA摄取也增加但术后肝衰竭时患者99mTc-GSA摄取却会明显减少。

五、PVE的基本操作步骤

PVE的实施途径有以下3种：

1.超声引导下经皮经肝门静脉栓塞术；

2.开腹手术中经回结肠静脉插管门静脉栓塞术；

3.腹腔镜下经回结肠静脉插管门静脉栓塞术；

根据穿刺方法又可分为：同侧穿刺（穿刺部位与栓塞部位在同侧）和对侧穿刺。目前超声引导下经皮经肝门静脉栓塞术是最为常用的方法。以需行右半肝扩大根治术的患者为例，在B超引导下18G穿刺针穿刺8段门静脉背侧支（P8dor）成功后，置入F7导鞘建立通路。造影导管先进行门静脉造影以确认门脉分支形态。置入F6球囊导管进入门静脉后支，膨胀球囊阻断血流，推入明胶海绵糊，保留5分钟后置入不锈钢圈2枚。同法处理余 5、6、7段。确认以上几段门静脉栓塞后，退出导管，闭合穿刺口。在推入栓塞剂时我们建议分级推入---粒径小的栓塞剂用于远端分支，而粒径大的栓塞剂用于近端分支。

六、PVE后血流动力学变化

PVE治疗前和治疗后第4、7、15天对患者进行彩色多普勒检查，测量门静脉各部位的最大血流速度。对于检测时B超探头的位置，我们在门静脉主干流速的测量时应采用右肋间位置，于门静脉主干中点、管腔中央处采样；在非栓塞门静脉支流速测量时，门静脉右支测量采用右肋间位置，于右支距汇合部1cm处采样；左支测量采用剑突下位置，于矢状部中点处。检测结果显示门静脉主干血流速度在PVE治疗前后变化不大，而PVE治疗后门静脉非栓塞支血流速度明显快于PVE前，并在PVE治疗后第4天血流速度达到峰值。栓塞叶的门静脉阻力指数（resistance index，RI）显著增高，血流量明显下降，非栓塞叶则相反。上述血流动力学改变提示富含营养的门静脉血液由于栓塞侧的压力增高流速减慢后被重新分配到非栓塞叶，导致未栓塞叶的肥大。对于门静脉非栓塞支血流速度以及血流速度增长率与肝叶增生速度是否呈线性相关，各家则持不同态度，尚无定论。

七、PVE后肝细胞因子的变化

PVE是对于门静脉高位结扎，会导致结扎一侧肝叶的萎缩，对侧叶的肥大这一实验现象的临床应用。门静脉分支闭塞引起的血流动力学变化所起的作用已经被广泛讨论。然而PVE后栓塞叶肝萎缩，非栓塞叶肝肥大的分子学机制却知之甚少。最新的一项研究是试图解决生长刺激和抑制因子是否影响人类的PVE后肝萎缩和肥大这一问题。

PVE这种治疗效果很特殊---在同一个个体中肝叶的萎缩和增生并存。这种现象与PVE后肝叶中一些生长因子的分泌活动有关。就PVE后肝叶中生长刺激及抑制因子的动员情况目前各国学者们进行了深入和广泛的研究。虽然正常肝的分裂是静态的，但肝叶切除后肝实质细胞和非实质细胞都将增殖并会迅速恢复。一些促细胞分裂素如转化生长因子-α（TGF -α）和肝细胞生长因子（HGF），被认为在肝再生过程中起促进作用。也有一些抑制肝细胞增殖的因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和激活素，被报道在肝部分切除后早期表达也得到上调。另一方面相比于部分肝叶切除术产生的效果，门腔静脉分流对肝叶大小的影响则与之相反，门腔分流术会造成肝细胞凋亡，导致肝萎缩。最近的一项新的研究表明尽管包括肝细胞生长因子和转化生长因子-α在内的一些活性肽的表达都有上调但门腔分流术后肝仍然会萎缩，同时这些嗜肝因子的表达上调时TGF-β的表达也上升。动物实验表明肝脏的增殖和萎缩过程受生长刺激因子和生长抑制因子双重控制。

Ki - 67是一种除了休眠细胞（G0）外表达在细胞分裂周期的所有阶段的一种核抗原。Ki - 67的表达与胸腺嘧啶掺入相关，表达模式与用溴脱氧尿嘧啶核苷掺入得到的标记类型有关，从而以此可确定发生DNA复制的肝细胞数目。通过测定KI-67阳性，TdT介导的dUTP-生物素缺口末端标记阳性肝细胞的数目（TUNEL）以及每个肝叶的体积变化，我们可以评估栓塞肝叶和未栓塞肝叶的肝细胞增殖及凋亡情况。

Ki-67的阳性细胞数目增加证明，在非栓塞叶可观察高水平肝细胞增殖；相比之下，用TUNEL法测定发现相当数量凋亡的肝细胞在栓塞叶中。肝叶体积的变化密切地反映在这些细胞的动力学参数的差异。在正常肝组织中，TGF-α和TGF -β的表达水平均较低。然而，在发生增殖的非栓塞叶，TGF -α的表达显着升高。 观察整个肝小叶，TGF-α的表达呈现出类似的Ki - 67阳性细胞的分布格局。TGF-β在胆碱缺乏诱导的肝细胞凋亡后和部分切除后再生的肝叶中表达上升。TGF-β已被报道在体外和体内均有强烈诱导肝细胞凋亡的作用。目前的研究结果表明，诱导细胞凋亡，并导致栓塞叶萎缩，可能是由于或至少一部分是由于TGF -β。在栓塞叶萎缩的过程中TGF-α的表达也升高，虽然其表达的程度比在非栓塞叶少得多。此外，在非栓塞增生叶中TGF -β的表达也升高，虽然与栓塞叶相比程度较小。在肝叶部分切除术后再生的大鼠肝叶中TGF -β也有类似的增长;推测这一增长是防止再生肝的无节制增长。目前在人类的研究结果与这些动物实验相同。肝肥大和萎缩的程度，反映在PVE后的体积比上，该比例与TGF -α，TGF-β的比密切相关。这一发现表明阻断门静脉的血流会造成肝脏从静息状态到生长刺激和抑制因子都增加的状态。单个肝叶的增生或者萎缩以及程度的大小与这些因子的平衡有关。

目前在人类研究方面的主要局限在于，肝脏生长因子TGF -α和TGF-β的表达评估仅在PVE后的一个单一的时间点（平均16天）。由于肝切除后肝再生的信号出现有一个时间依赖性，因此无论是在人类或动物模型上都需更全面的研究评估PVE后生长因子的按时间顺序的表达并以此证实目前的发现。此外虽然很多研究中把TGF -α和TGF-β分别看成是刺激肝细胞生长和诱导肝细胞凋亡因子，但我们必须注意，观察到增生或者萎缩的肝叶可能是由于别的肝细胞生长因子的作用，如肝细胞生长因子（HGF）和/或表皮生长因子受体。

   总之这些研究表明PVE后TGF-α和TGF-β的表达增加分别于肝细胞的增殖与萎缩有关。观察模型可知这两个因子的均衡比失调会导致肝脏的萎缩和增大。

 八、PVE术后肝脏功能及形态学变化

PVE后肝功能的变化主要表现为酶学指标的一过性轻度升高，栓塞后ICG-R15的值较栓塞前会有降低。PVE后肝脏的形态学改变呈个体化差异，一般在行PVE后，非栓塞区肝会有40％左右的肥大。通常认为男性、糖尿病患者，存在基础肝病如肝硬化的患者栓塞后非栓塞叶的体积增大比例较小。Farges 和Wakabayashi 的两组患者均发现，慢性肝损害患者的未栓塞叶的肥大程度(23-35%)明显低于正常肝的患者(34-44%)。伴有慢性肝炎、肝硬化等肝损害的患者未栓塞叶的肥大程度较低或许与肝细胞对肝营养因子的反应能力下降有关。此外非栓塞区肝体积的肥大还与所使用的栓塞剂有关，但目前无法肯定那种栓塞剂最好。在随后的肝切除术中我们也可以清楚的看见栓塞肝叶表面会出现细小的结节，病理结果显示肝小叶中央静脉周围肝细胞变性、坏死及凋亡发生。

九、PVE在手术中的作用研究

日本学者Tadatoshi Takayama 和 Masatoshi Makuuchi曾对20世界90年代203例接受PVE和肝切除的患者进行了系统回顾。右肝PVE后，左肝体积从107ml急速扩大到299ml（中值标准差，148  69）。在PVE两到四周后行肝切除术，有70％的患者可以耐受半肝切除。肝切除术后的发病率从16％至46％不等，总体死亡率为5.3％（187例中10例手术时死亡）。大部分这些患者都接受肝大部分切除，肝胰十二指肠切除术或扩大的半肝切除术。因此，右肝PVE后左叶的增生可导致发病率的下降。目前多家机构的结果均证实了对于需要行扩大切除的患者行术前PVE的临床作用。

 九、 PVE手术禁忌证及并发症：

9.1绝对禁忌证：肿瘤广泛全肝转移、明显的门静脉高压症，靶静脉已受侵闭塞，严重的凝血功能障碍等。

9.2相对禁忌证：区域淋巴转移、肿瘤侵犯门静脉、将来残存肝（FLR）胆道扩张，轻度门静脉高压等。

9.3 PVE的并发症：PVE是一个安全的方法，相关的并发症一般也以轻度多见如腹痛、发热、恶心呕吐等。Nagino 等报道经皮经肝插入三腔球囊导管，38例患者全部成功，无胆道出血、腹腔内出血之类早期并发症，有1例出现腹痛。Kodama等报道47例经皮经肝穿刺插管操作，45例(95.7%)成功，并发症7例(14.9%)，包括气胸(2)，穿中动脉(1)，假性动脉瘤(1)，胆道出血 (1)，门静脉血栓(1)，无1例死于并发症。Jirtle RL 等报道47例行肝细针穿刺的患者，副作用包括不同程度的肝区疼痛(80%，38例)，低热(57.4%，27例)，恶心呕吐(19.1%，9例)，未出现异位栓塞、局部出血、胆漏等严重并发症。综上总体来说PVE的成功率接近100％，一般无特殊处理，仅需1-2天的住院观察。50％的患者无明显改变，一般术后1、2天会有转氨酶等酶标的升高但不会超过PVE前基线的三倍且常在术后一周降至基线水平。PVE的严重并发症有肝包膜下出血、胆道出血、假性动脉瘤、动静脉漏等一般很少发生。。

十、PVE的应用拓展

10.1 PVE联合选择性导管肝动脉化疗栓塞（TACE）的治疗

 肝门胆管癌因其位置的特殊性，晚期极易向肝内转移。肝内的肿瘤供血一方面受门静脉供应，另一方面还受肝动脉供应，且受肝动脉供应的比例较多。在栓塞部位阻断门静脉的血流会增加动脉血流从而在PVE治疗后引起肿瘤细胞的快速增殖。此外存在严重的基础肝病患者的PVE疗效也不明显。血管分流在肝硬化病人以及肝转移癌患者中也很常见，会造成PVE效果的不理想。我们建议对有慢性肝病的患者进行肝切除手术之前将选择性肝动脉化疗栓塞（TACE）和PVE结合起来，结合的目的：

 （1）在PVE和肝切除手术之间的时间里应用TACE阻止肿瘤的增殖；在等待将来残存肝增生的过程中肿瘤的变化是非常重要的，无论是在栓塞肝段还是非栓塞肝段，经PVE治疗后转移性肝肿瘤体积比肝实质细胞体积的增加快很多。对于这一批患者，等待时间内肿瘤的变化可被TACE所抑制。

 （2）通过运用TACE来阻断任何一个可能存在的动脉分支，增强PVE治疗效果。

目前所有接受连续治疗的患者在治疗初始阶段均先接受TACE治疗，再进行PVE治疗，动脉和门静脉双重闭塞可引起未栓塞的肝实质细胞的发生梗阻可能。

前面我们提到PVE引起的门静脉栓塞不会引起坏死和炎症反应，且治疗之后AST和ALT的水平基本保持稳定。但是，患者在接受TACE治疗后再接受PVE治疗，AST和ALT水平有显著提高，这说明TACE后肝实质细胞会发生炎症反应，不过这些改变都是暂时的。

10.2 PVE治疗复杂性难治性瘘

 Yamakado 等报道1例患者肝前上段胆管和空肠形成难治性瘘，用无水乙醇选择性栓塞了该段门静脉分支，导致相应区域肝叶萎缩，不能分泌胆汁，成功治愈了这一瘘.Yoshimitsu也报道PVE用于治疗肝内门静脉系统多发瘘患者的案例。

10.3 PVE联合基因治疗

 PVE时促进有丝分裂的生长因子（表皮生长因子、转化生长因子、细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6）分泌量增加，加速了基因诱导及再生。利用PVE诱导肝细胞分裂的特点，配合逆转录病毒转染肝细胞，可达到将目的基因整合到宿主细胞基因的目的。

10.4 PVE联合干细胞治疗

干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。自体骨髓干细胞移植就是采集患者自身的骨髓将其分离出干细胞，并将干细胞经肝动脉输入到肝脏内。干细胞能够多方向分化繁殖，在肝脏这一特殊环境内，干细胞会分化成肝细胞，同时修复受损的细胞。Am Esch等报告了在PVE时，自体CD133+骨髓干细胞通过门静脉输注到肝脏。在PVE完成后，CD133+细胞选择性地作用于非栓塞肝脏门静脉分支。临床中发现在PVE后联合骨髓干细胞的应用组，非栓塞肝区日平均体积涨幅高于单纯PVE组。对于行单纯PVE后体积增加不充分的患者，这一方法可能为将来的治疗开辟一种新的思路。

十一、PVE技术本身目前有待研究和解决的问题

在上面的内容中我们叙述了很多有关于PVE的在增加将来残存肝体积上的作用。众多的实验和临床实践证明了PVE在提高患者行肝大部分切除术的耐受性、扩大手术指征、增加手术的安全性、改善患者的长期预后中的效果。但随着实验研究的进一步深入、临床操作样本量的不断增多，一些新的问题和争议也不断出现，例如：拟行右三叶切除前是否有必要栓塞IV段、部分患者FLR增生不全后处理、PVE反应性的循环生长因子释放促进非栓塞侧转移瘤增生、新型栓塞剂的研究、PVE联合其他术前辅助治疗等问题。这些问题都需要我们各位医学同仁通过实践中的不断探索和研究来解决。

                                                   施伟斌  江翰