早期中央型非小细胞肺癌的微创治疗

[摘要]

目的：探讨早期中央型肺癌非手术微创治疗方法, 分析各种治疗方法的特点及疗效。

方法：应用计算机检索www.highwire.org 1996年1月/2008年7月的相关文献，检索词“early central lung cancer, minimal invasive treatment”，并限定文章语言种类为English，共检索出相关文献2503篇。同时计算机检索中国期刊全文数据库www.cnki.net 1979年1月/2008年7月的相关文献，检索词“早期中央型肺癌，治疗”，并限定文章语言种类为中文，共检索出相关文献9篇。最终选择其中17篇作为研究。北京中医药大学东直门医院呼吸科王洪武

结果：利用自发荧光支气管镜（AFB）可以发现普通气管镜难以发现的早期中央型肺癌。除手术可达根治效果外，非手术微创治疗亦可达根治效果。冷冻是一项价廉、安全有效的治疗方法，完全缓解率（CR）可达91%。氩等离子体凝固（APC）是一种新型的高频电刀，癌症早期如能给予APC治疗, 可达治愈效果。近距离放疗（BT）和光动力治疗（PDT）对早期肺癌亦有很好的疗效，治愈率分别达85%以上。

结论：中央型肺癌如能早期发现，选用合适的微创方法可达治愈效果，从而避免手术创伤。

ABSTRACT：

OBJECTIVES: To review the updates of endobronchial minimal invasive treatments for early central lung cancer at home and abroad, and to analyze the characteristics and effects of different methods.

METHODS: A computer-based online search of www.highwire.org was undertaken for articles about endobronchial minimal invasive treatments in English between January 1996 and July 2008 with the key words of “early central lung cancer，minimal invasive treatment”，2503 literatures were searched. Meanwhile, China Journals were search on www.cnki.net with the key words “early central lung cancer，treatment”from January 1979 to July 2008，9 literatures were searched. Finally, 18 articles were ananlyzed（including 1 book）accorded with the inclusive criterion.

RESULTS: Cryosurgery is the controlled application of extreme cold for local destruction of abnormal living tissue. More than 91% of early central lung cancer could be cured by cryosurgery. APC is a form of noncontact electrocoagulation to utilize electrically conductive argon plasma as a medium to deliver high-frequency current via a  probe. It offers the simplicity and rapid coagulation with minimal manipulation of and mechanical trauma to the early malignant tumors. Endobronchial brachytherapy(BT) and Photodynamic therapy (PDT) are increasingly being recognized as an attractive, alternative treatment modality for superficial cancer. The curative rate was more than 85% respectively.

 CONCLUSION: The use of minimal invasive methods with the bronchoscope for the therapeutic intervention of endobronchial superficial cancer appears to be safe and effective.

中央型肺癌是指发生于三级以上支气管-气管的癌症，临床上约占80%以上，而且确诊时85%以上均为肺癌晚期，失去手术治疗时机。最常见病理类型为鳞癌。近年来，由于肿瘤微创治疗技术的发展，使许多早期中央型肺癌达到根治效果，而晚期肺癌也能明显改善生活质量，延长生存时间。

一、早期中央型肺癌的诊断

根据肺癌的发病过程，可分为癌前病变（过度增生和异常增生）、原位癌和浸润癌。普通气管镜检查难以发现癌前病变，对早期中央型原位鳞癌，也只有29%的病人能被有经验的气管镜学家发现。近年研制的自发荧光检查可以发现癌前病变和原位癌，为肺癌的早期诊断带来了福音。

自发荧光支气管镜（AFB）就是利用细胞自发性荧光和利用电脑图像分析技术开发的一种内镜，可显著提高气管黏膜早期癌变的诊断率和定位诊断，是对传统内镜检查的技术突破[1]。正常组织得到灰色荧光图像，黏膜肥厚造成荧光减弱的肿瘤性病变得到深棕色荧光图像，提高了肿瘤性病变的识别能力。

AFB术前准备同普通气管镜检查。先用普通气管镜检查气管-支气管，发现异常后切换至荧光支气管镜。检查过程不需特殊用药，操作简单，所用激光也达不到切割组织的强度，不会产生灼伤，无严重并发症。

欧洲一项前瞻性多中心临床随机试验，比较了AFB联合白光支气管镜（WLB）与单独应用WLB在吸烟高危人群中检出癌前病变的情况[2]。共有1173 例 (916例男性)患者入组，平均年龄58.7岁，年龄超过40岁（吸烟≥400年支），随机分为联合检查组A（AFB+ WLB）和单独检查组B（WLB）。在所有病人中，浸润前病灶 (II~III级发育异常和原位癌)的检出率为 3.9%。B组的检出率为2.7% ，而A组为5.1%。在II~III级发育异常的病人中, WLB+AFB 的检出率增加了2.1倍, 而原位癌只增加 1.24 倍。对II~III级发育异常和原位癌活检的敏感性B组为57.9%，而A组为82.3% (增加1.42倍)。特异性为62.1%对58.4% 。结果表明， WLB+AFB 对检出浸润前病灶明显优于单独WLB。

美国一项多中心研究显示[3]，169例肺癌高危人群中发现肺癌7例 (占7%)。癌前病变很常见。66% 为鳞状上皮化生或更差。常规痰细胞学检查漏诊100%异常增生和 68%化生（经AFB检测到），也不能检测到癌或原位癌（CIS）的患者。痰细胞学对化生诊断的敏感性为33%，特异性为64% 。13例肺癌中7例(58%)在 Ia期以内，包括3例鳞癌。

二、早期中央型肺癌的微创治疗

如果患者不适合手术切除或拒绝手术，采用合适的局部治疗方案，也可达根治效果。

1、  冷冻

冷冻治疗是根据焦耳-汤姆逊原理，高压气体通过小孔释放、节流膨胀制冷产生低温，探头顶端温度达-80℃。在病变区域持续冷冻1～3min，探针末端在15mm范围内出现一个冰球，连续1～3次冻融循环作用于相同的或当前的区域，组织被冷冻至-60℃～-70℃，如病灶较大，可设定几个冷冻点，在每一点反复冻融1~3次。目前用的制冷源主要是CO2和N2O。冷冻可使细胞内的水结晶成冰，细胞停止分裂并融解，血流停止、微血栓形成。缺血性损伤在冷冻治疗后的几天中导致细胞坏死或凋亡，此谓冻融，也可产生延迟效应和冷冻免疫反应[4, 5, 6]。可每周或每月用冷冻治疗数次，使组织发生继发坏死（延迟效应），逐渐使肿瘤细胞脱落坏死。

Deygas报道[7] 35例早期肺癌患者 (41个癌灶) ，完全缓解率91%，4年内复发率28% 。长期缓解率达63%，与PDT效果相似。

化疗和放疗如能结合冷冻，则会大大增强其疗效。冷冻是一项价廉、安全有效的治疗方法，已在临床得到广泛应用。

2、  氩气刀

APC是一种新型的高频电刀，带有APC探头的电极电离氩气形成氩等离子体，在探头和组织之间形成非接触式电流，是一种非接触式的高频电凝切技术。氩等离子体束沿探头的轴不仅以直线方式作用于组织，也以侧喷的形成发挥作用[8]。到达组织后，热能产生三条均匀的带：脱水干燥区(A)、凝固区(B)和失活区(C)，从而产生治疗效果。

AFB可发现癌前病变或早期浸润癌, 如能早期给予APC治疗, 可达治愈效果[9，10]。对已行APC治疗的肿瘤，也可定期进行AFB检查，以发现残余肿瘤或复发，便于进一步治疗。

由于此技术自身的特点及安全性，有可能取代高频电刀及激光治疗，成为支气管腔内治疗的主流技术。

3、近距离放疗（BT）

BT是将放射源（通常是高剂量192I放疗，HDR)置入支气管内/或支气管周围肿瘤进行局部放疗。在早期表浅的肺癌可达治愈效果。一般治疗后1周见效，3周达高峰[11]。

Marsiglia等报道[12] 34例早期肺癌患者施行HDR, 随访2年以上，治愈率达85%。

BT与外放疗、APC、激光、PDT等结合应用，可明显提高疗效。

近年来放射性粒子植入已用于晚期气道内肿瘤的治疗[13]，如能结合放射性粒子支架置入可能对早期肺癌也能起一定的作用。

3、  光动力治疗

日本东京医科大学自1980年以来有145例早期非小细胞肺癌（191个病灶）患者接受了PDT[14，15]，这包括99例0期、56例IA期患者，141例男性，4例女性。 98%为鳞癌。完全缓解率（CR）为86%，复发率13%, 长期缓解率75%。成功的治疗取决于肿瘤大小，病灶< 1.0 cm CR 95%， =">2 cm CR46%。同时也取决于镜下肿瘤远段是否清楚。 如果边缘可见，CR 为 92%, 反之则为67%。如果肿瘤< 1.0 cm 且边缘可见，CR可达98%，相似病期肺癌PDT后存活率与手术相当。肿瘤的大小和深度与疗效明显相关。最近进展是用气管内超声制定PDT治疗计划和评价疗效。

日本早期肺癌PDT后 5年存活率达60%，与癌症相关的存活率>90%[11]。综合世界上发表的12篇文章650例早期肺癌患者，PDT后5年长期存活率>50%。

英国Moghissi报道[16]21例经AFI确诊断的早期肺癌病人进行PDT 29次。30天内无与治疗相关的死亡。所有患者均取得满意疗效。6例患者的平均生存期为39.3个月, 15例患者 12～82月仍存活。结论认为，PDT对早期肺癌能达到长期无病生存。AFI可随时检测病灶有无复发。

Moghissi[17]综合分析了18年来24篇文章, 分两类：晚期(G1)和早期(G2)肺癌. 636例G1 期有严重的气管堵塞, PDT主要用于缓解症状。517例G2 期PDT治愈病灶。两组均无治疗相关的死亡。G1皮肤过敏 5%~28%。咯血发生率2.2%, 1例致命，绝大多数症状缓解。 G2 阳光灼伤 8~28%，术后几天内咯痰和大量的分泌物很常见。 2/29气道阻塞，严重咯血3/38。另外一组242例患者中无严重咯血。331例患者中 CR为70% ，合并其他治疗时CR可达90% 。CR患者的5年长期存活率（TIS 和I期）达70%，除去与癌症无关的死亡，TIS 期5年存活率达90% 。29例(15 例早期表浅鳞癌，14例典型的囊腺癌)患者PDT后气管壁愈合（局部病理阴性）。腔内肿瘤的部位和范围对PDT最重要。

基于大量的Meta分析[17]，许多作者建议在早期肺癌选用以下方案（根据权重系数，由B→I可选方案依此减轻）：

① 对那些早期表浅、不能手术的鳞癌，PDT应作为一种治疗方案，推荐意见为B。

② 对那些早期表浅、能手术的鳞癌，PDT也可作为一种治疗方案，但需进一步比较两者的优势，建议I。

③ 对那些早期表浅的鳞癌，高频电切应作为一种治疗方案，建议C。

④ 对那些早期表浅的鳞癌，冷冻应作为一种治疗方案，建议C。

⑤ 对那些早期表浅的鳞癌，近距离放疗应作为一种治疗方案，建议C。

⑥ 对那些早期表浅的鳞癌，Nd：YAG激光不应作为一种治疗方案，建议I。

美国胸科医师学会（ACCP）在第二版循证医学临床实践指南中指出[18]，对支气管上皮内的新生物或早期中央型肺癌的处理原则是：

① 对那些有严重异常增生、原位癌(CIS)、痰中有癌细胞但胸片无异常定位的患者，标准的白光支气管镜检查（WLB）是必需的，如有条件可行AFB检查。建议等级IB 。

② 对那些认为能对中央型CIS施行根治性腔内治疗的方法，如有条件，可使用AFB指导治疗。建议等级2C 。

③ 对那些已知中央型气道内严重异常增生、原位癌(CIS)的患者，建议每3～6 个月用标准的WLB随访一次，如有条件可用AFB进行随访。建议等级2C 。

④ 对不适合手术切除的表浅性鳞癌，PDT、高频电刀、冷冻和近距离放疗均可作为治疗方案。不建议用Nd:YAG激光治疗，因为有穿孔危险。建议等级1C。

                        参考文献

1．  王洪武主编。电子支气管镜临床应用。中国医药科技出版社。北京，第1版，2008

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