胰腺癌综合治疗系列——为什么部分胰腺癌病人能活的“超长”？

胰腺癌被称为“癌中之王”，迄今为止，患者的5年总生存期仍然小于7%。如何延长患者的生存期成为胰腺癌治疗亟待解决的核心问题。2017年一项针对胰腺癌术后长期存活患者的研究发现：1，患者本身或肿瘤内免疫状态可能是影响生存的关键因素。2，传统肿瘤标记物CA125作为免疫抗原发挥重要作用。因此，基于我们课题组的前期研究及展望观点，我们认为免疫状态的调控或者免疫制剂的使用，有可能成为胰腺癌治疗的突破口。如下我们将上述这一研究简要汇报如下，并结合本课题组前期研究做一讨论：  

      最近，来自美国纪念-斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）的Taha Merghoub 和Steven D. Leach教授团队应用遗传学、免疫组学、转录组学、计算生物物理学和功能生物学等方法，对比检测了术后长期生存胰腺癌患者的肿瘤标本（中位总生存期6年）以及较短生存期患者的肿瘤标本（中位总生存期0.8年），结果显示在这群生存期较长的患者中，浸润的T细胞处于激活状态，具有多克隆和肿瘤特异性等特点，提示生存期较长的患者肿瘤抗原组成与较短生存期的患者不同。该团队通过全基因组测序和体外抗原检测，发现生存期较长患者的胰腺癌组织内平均有38个肿瘤抗原存在。虽然CD8+T细胞和肿瘤抗原数目两者单独均不能预测患者术后的生存期，然而两者联合且计数均高却预示着患者术后的生存期更长。

       为进一步阐明浸润的T细胞和肿瘤抗原之间的关系及其在胰腺癌生存期中所起的重要作用，该团队通过计算生物学方法创建了两种肿瘤抗原免疫适应模型（Neoantigen immune fitness models），即肿瘤抗原的数量模型（Neoantigen quantity model）和肿瘤抗原质量适应模型（Neoantigen quality fitness model）。数量模型主要统计分析肿瘤抗原的数量，而质量模型将肿瘤抗原与病原体抗原的相似度以及与T细胞抗原受体（TCR）的结合能力等多种因素纳入其中。结果显示肿瘤抗原数目模型无法预测病人术后生存期，肿瘤抗原的质量模型可较好的预测胰腺癌患者术后的生存期。

       该研究进一步发现，MUC16（CA125）作为重要的免疫抗原热点在生存期较长的患者肿瘤组织内高频存在，且同一肿瘤内存在多种具有抗原效应的MUC16（CA125）突变形式；而不具备抗原效应的MUC16（CA125）突变则在两类人群的肿瘤组织内无显著分布频率的差异；更为重要的是MUC16（CA125）在胰腺癌转移进程中存在免疫重塑的现象。

       MUC16（CA125）是胰腺癌诊断的“新兴明星分子”，上海市胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科近年在国际上率先对此做了系统研究。我们的研究发现MUC16（CA125）与胰腺癌细胞的恶性程度、转移性[1]和耐药性均密切相关，是胰腺癌诊断[2]、预后[3]和预测的重要血清肿瘤标志物[4-6]；尤其与传统肿瘤标志物CA19-9提示胰腺癌的总体肿瘤负荷（total tumor burden）不同，CA125在胰腺癌中特异性与转移相关负荷（metastasis-associated burden）相关[1]，也可作为CA19-9阴性胰腺癌人群的有效识别标记，该成果发表于被誉为“外科学圣经”的顶级杂志《Ann of Surgery》，解决了临床CA19-9阴性时胰腺良、恶性肿瘤判定困难时的窘境[7]。结合MSKCC的该项研究，进一步揭示MUC16（CA125）在胰腺癌中的重要地位，可能成为今后胰腺癌诊断、预测、干预的关键靶点。

       总之，该项研究开创性的对长期生存胰腺癌患者肿瘤组织内肿瘤抗原的分析建模，发现肿瘤表面抗原与免疫T细胞可共同调控胰腺癌生存期，揭示了肿瘤抗原质量适应模型可作为预测患者预后的重要指标，为胰腺癌及其它肿瘤的免疫治疗提供了新思路。  

参考文献：

1.  Liu L, Xu HX, Wang WQ, Wu CT, Xiang JF, Liu C, et al. Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasis-associated burden. Oncotarget 2016,7:5943.

2.  Luo G, Xiao Z, Long J, Liu Z, Liu L, Liu C, et al. CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery 2013,17:2092-2098.

3.  Chen T, Zhang MG, Xu HX, Wang WQ, Liu L, Yu XJ. Preoperative Serum CA125 Levels Predict the Prognosis in Hyperbilirubinemia Patients With Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Medicine 2015,94:e751.

4.  Liu L, Xiang J, Chen R, Fu D, Hong D, Hao J, et al. The clinical utility of CA125/MUC16 in pancreatic cancer: A consensus of diagnostic, prognostic and predictive updates by the Chinese Study Group for Pancreatic Cancer (CSPAC). International Journal of Oncology 2016,48:900-907.

5.  Xu HX, Liu L, Xiang JF, Wang WQ, Qi ZH, Wu CT, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19-9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Surgery 2017,161.

6.  Liu L, Xu H, Wang W, Wu C, Chen Y, Yang J, et al. A Preoperative serum signature of CEA(+) /CA125(+) /CA19-9 ≥ 1,000 U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer. International Journal of Cancer Journal International Du Cancer 2015,136:2216-2227.

7.  Luo G, Liu C, Guo M, Cheng H, Lu Y, Jin K, et al. Potential Biomarkers in Lewis Negative Patients With Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 2017,265:800.