【基层医生讲座】华法林的临床应用

但由于其治疗窗口较窄、有出血风险，服药期间需要定期检测凝血国际标准化比值(INR)。近年来，虽然新型口服抗凝药(NOAC)相继问世，但因价格昂贵和临床疗效与安全性需要进一步评估，限制其广泛应用，特别在基层医院华法林的地位短期内不可替代。

一、华法林的作用机制

华法林是香豆素的衍生物，通过干扰维生素K和其还原型之间的周期性转化发挥作用。维生素K通过γ-羧化作用活化维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ参与凝血过程，维生素K的转化周期若被华法林抑制，则诱导肝脏产生部分脱羧基蛋白，促使凝血活性降低[1]。华法林口服90 min后达到血药浓度峰值，半衰期36～42 h，主要在肝脏代谢，肾脏排泄。

二、华法林的临床应用

1．华法林的主要适应证

(1)心房颤动：心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一。血栓栓塞事件是房颤致残致死的常见原因。服用华法林可显著减少血栓栓塞风险，使脑卒中风险降低64%[2,3]。非瓣膜性房颤抗凝方案制定主要根据形成血栓与出血风险的评估。CHA2DS2-VASc评分是在CHADS2评分基础上改进的评价血栓风险方法(表1)。指南推荐CHA2DS2-VASc评分积0分可不抗凝，1分可选择阿司匹林或华法林(或NOAC)，≥2分选择华法林(或NOAC)[3]。同时结合HAS-BLED评分(表2)判断出血风险[4]，HAS-BLED评分≥3分提示高出血风险[5]，应加强INR检测。心房扑动(房扑)的抗凝原则与房颤一致。瓣膜性房颤为栓塞高危因素，应予以抗凝治疗。

(2)瓣膜性心脏病和人工瓣膜置换术后：风湿性二尖瓣病合并以下情况之一：①房颤或栓塞史；②窦性心律，左心房发现血栓或直径≥55 mm。人工瓣膜置换术后：①生物瓣膜术后前3个月；②机械瓣膜术后长期抗凝。

(3)静脉血栓栓塞症：静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是临床上常见的血管疾病，每10万居民中每年有100～200人发生VTE[6,7]。PE常作为DVT的结果，是VTE最严重的表现形式。抗凝治疗是预防PE早期猝死、改善症状、预防VTE复发的重要手段。

(4)房颤/房扑复律前后：房颤持续时间不明或超过48 h，复律前后应接受抗凝治疗，药物复律、电复律都要遵循"前3后4"原则，即复律前后至少3与4周有效抗凝[8,9,10]。对于急性期复律，此前未用过华法林患者，复律后需要用普通肝素或低分子肝素与华法林重叠至INR达标，再维持华法林有效抗凝4周。对于射频消融术的患者，持续性房颤与CHA2DS2-VASc评分≥2分的阵发性房颤术前必须华法林有效抗凝至少3周，CHA2DS2-VASc评分≤1分的阵发性房颤术前按以上方法或术前3 d肝素桥接抗凝，术后服用华法林3～6个月(至少2个月)，之后再评估患者血栓风险决定是否继续抗凝。

三、华法林的围术期使用

长期服用华法林的患者，如需要接受非急诊外科手术治疗：①血栓风险高者，如人工心脏瓣膜置换、CHA2DS2-VASc评分≥2分、有脑卒中病史等患者，应采用肝素桥接治疗。术前5 d停用华法林，INR<2时，皮下注射普通肝素或低分子肝素至术前24 h停用。术后根据出血情况先低分子肝素与华法林重叠抗凝，待INR达标后，单用华法林抗凝。②血栓的风险低者，术前1周停用华法林，术后充分止血后再恢复抗凝。③对于植入起搏器或植入型心律转复除颤器(ICD)，血栓风险高的患者不建议采用肝素桥接治疗，手术前后华法林不间断抗凝治疗[11]。

四、华法林的临床应用剂量选择

目前国内华法林的主要规格有2.5 mg和3 mg两种。以国产华法林为例，一般60～70 kg体重患者，华法林起始用量2.5 mg/d。体重<50 kg患者可考虑1.25 mg /d，体重>80 kg患者可考虑华法林3.75 mg口服。若患者高龄、肝功能受损、凝血功能障碍等出血风险较高需要抗凝患者，起始剂量可从0.63 ～1.25 mg口服开始。起初每5～7 d检测INR，若INR未达到目标值，根据INR与目标值的差值，一般每次增加原剂量的5%～20%。待INR稳定后可逐渐延长监测时间至每月1次。总之，华法林开始用药应从适当剂量开始，逐步加量，稳步将INR调整到目标值[12]。

五、影响华法林的药物、食物和疾病状态

与华法林相互作用比较强的药物是胺碘酮，其可延缓华法林排泄，增强其抗凝效果，研究显示大多数患者在服用华法林基础上增服胺碘酮，华法林应减量25%～50%[13]，并重新监测INR。其他与华法林相互作用的药物有抗菌素、抗心律失常药、非甾体类抗炎药及免疫抑制药物等。研究表明常见的6类抗菌素(唑类抗真菌、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺甲基异恶唑、青霉素、头孢菌素)都会使华法林排泄延缓，增加出血风险[14]。成分不明确的中药、中草药，不建议与华法林同时服用。摄入含维生素K的食物可拮抗华法林作用，减弱其抗凝效果。常见富含维生素K的食物有：绿叶蔬菜、动物肝脏、蛋黄、大豆油、绿茶等。因此长期口服华法林的患者控制维生素K相对稳定的摄入量十分重要。某些病理状态同样会影响华法林的药效，如严重肝功能损害，凝血因子缺乏增加出血风险，甲亢、发热等高代谢状态增加机体对华法林的敏感性，腹泻、呕吐影响华法林吸收。

六、华法林与新型口服抗凝药之间互换

华法林转换为NOAC：①INR≤2.0，可直接换为NOAC；②2.0<INR≤2.5，直接或第2天开始换为NOAC；③INR>2.5，需要停用华法林，待INR< 2.5(<2.0最佳)时直接换为NOAC。④NOAC换为华法林：先与华法林重叠使用，INR达2.0时停用NOAC。

七、华法林不良反应的处理

使用华法林抗凝期间存在血栓及出血风险。①血栓栓塞事件：对于抗凝期间出现栓塞事件患者如为抗凝强度未达标所致，应加强监测和管理，保持TTR>60%。如抗凝强度已达标，仍出现栓塞事件，根据栓塞及出血风险综合考虑后，可提高华法林强度，使INR达到2.5～3.0，并提高TTR；也可行左心耳封堵或左心耳切除等措施预防新栓塞事件。缺血性脑卒中最初2周内的急性期停用华法林，复查CT无颅内及梗死后出血后恢复抗凝。②出血事件：微量出血(牙龈、鼻腔出血、皮肤瘀斑、月经量增多等)，如INR达标，一般无须停药或减量，寻找出血原因并加强INR监测。严重出血(颅内出血)，应立即停用华法林，可静注或肌注维生素K 5～10 mg，输入新鲜冻干血浆、凝血酶原复合物。使用血制品会有血栓形成风险，要根据出血情况和INR谨慎使用。大多数患者颅内出血2～4周后血肿逐步吸收，可根据栓塞及出血风险重新抗凝[15]。

八、华法林的临床应用注意事项

1．中国汉族人群INR合理范围

INR2.0～3.0是国外临床研究结果，国内缺乏这方面的临床研究数据，但根据现有资料，中国汉族人群服用华法林出血性脑卒中发生显著高于西方人[16]。因此我们有理由推测中国汉族人群INR治疗窗口可能低于西方人群。结合指南与现有临床经验，对于CHA2DS2-VASc评分高，而HAS-BLED评分低的患者，服用华法林，INR可接近3.0；对于CHA2DS2-VASc高，而HAS-BLED评分也高的患者，要权衡血栓与出血风险，将INR调整接近2.0，并增加INR监测频度，尽可能维持INR水平稳定，提高TTR，增强华法林治疗效果。因此，INR的目标值是个体化的。

2．华法林使用过程中INR的监测与剂量调整

服用华法林起始阶段，每5～7 d检测INR，INR稳定后可每月检测1次。INR超出范围者调整华法林每周剂量的5%～20% [8]。INR升高，但未发生出血的情况下，根据INR有不同的处理方法(表3)。极少数患者对华法林超敏感，极低剂量仍超标或INR波动太大，建议行华法林基因检测指导用药或更换为NOAC。

3．华法林给药时机

华法林与很多食物、药物间存在相互作用，故服药期间饮食结构、每日食谱中荤素比例均要相对固定，不宜变化太大。不宜与其他药物、食物混服，最好间隔2 h以上，因此推荐每晚睡前服用最佳。

4．加强对患者及其家属宣教

服用华法林期间要加强患者本人与家属的宣教。华法林服用初始剂量、服药频次、服药时机、INR监测、根据INR值，如何增减剂量以及出现出血并发症后如何就医等要充分告之患者本人与家属。这样可提高华法林的使用效率，减少误服与不良反应与并发症发生。

综上所述，华法林是传统、经典的抗凝药物，在抗凝战线上仍然发挥巨大作用，但因其华法林的INR治疗窗口较窄，给药剂量需要个体化，应结合患者的CHA2DS2-VASc与HAS-BLED评分、体重、饮食、合并用药或相关基因检测以制定给药剂量与INR监测频度。与此同时，应加强宣教，以提高患者依从性，避免误服，这样有助于提高华法林治疗效果、减少出血等并发症发生。

参考文献略