多囊卵巢综合征妊娠丢失的原因与预防

   多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌疾病，在育龄妇女中的患病率为4%~12%，其病因复杂，病理生理改变涉及生殖、代谢甚至慢性炎症等多个环节，具有不孕、肥胖、高胰岛素、高雄激素、低纤溶、高三酰甘油血症等多种临床表现，并易患产科并发症。综述PCOS患者妊娠丢失原因及预防的研究进展。广州医科大学附属第一医院中西医结合妇科赖毛华

PCOS患者的妊娠丢失率

   PCOS妇女易患产科并发症，包括自然流产、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病和早产等[1]。研究报道，PCOS患者早期自然流产的发生率高达20%~50%[2- 3]。接受体外受精- 胚胎移植（IVF-ET）的PCOS患者，早期流产率为20%~35%，高于同龄对照组[4- 5]。大部分研究认为，PCOS患者妊娠后的自然流产率增高，但也有不同意见。Rai等[6]研究表明，复发性流产患者中41%~81%有多囊卵巢表现，但与正常卵巢形态组相比，有多囊卵巢表现并不增加流产率，目前也没有证据显示多囊卵巢或高雄激素血症等PCOS特征会对其妊娠结局产生显著性影响。Haakova等[7]发现，匹配年龄和体质量后，PCOS组自然流产率并不增加。Meta分析也表明，PCOS组流产率并不高于从可比性人群中选择的随机对照组[8]。因此，并不能确定PCOS妇女妊娠丢失率高于正常对照组。PCOS患者妊娠丢失的原因尚不明确，除染色体异常、解剖异常、感染、免疫等常见流产因素外，胚胎质量异常、肥胖、胰岛素抵抗、高黄体生成激素（LH）血症、高雄激素血症、高同型半胱氨酸血症和纤溶活性等内分泌代谢异常，均可能与PCOS的高流产率有关[1，9- 12]。以下结合PCOS患者妊娠丢失的原因，讨论其相应预防措施。

 PCOS患者发生早期妊娠丢失的原因

一、PCOS 可能影响卵母细胞和胚胎质量

研究发现，PCOS患者卵子受精率和优质胚胎率较低，胚胎发育延缓和阻滞[13]。Wood等[14]发现，PCOS 卵母细胞长期暴露于卵巢局部异常的微环境中，出现减数分裂和胚胎早期发育相关基因表达的缺陷，可能影响卵母细胞发育以及胚胎质量，这可能与其胚胎种植率低和高流产率相关。异常的微环境及其对妊娠的不利影响包括：血清雌二醇（E2）和孕酮异常负反馈，导致垂体LH峰频率减少，引起卵泡发育成熟障碍；高雄激素和高胰岛素可能通过直接损害卵子及早期胚胎造成流产；生长因子紊乱，影响卵泡甾体激素的合成，影响卵泡正常发育，使胚胎质量下降导致流产等。

二、患者可能出现子宫内膜容受性下降

影响PCOS患者流产的关键环节可能是子宫内膜的情况[15- 16]。PCOS患者体内各种内分泌激素通过与子宫内膜受体结合发挥作用，可能使子宫内膜表

现为增生[17- 18]。通过全基因组检测发现，PCOS患者种植窗期子宫内膜大部分基因表达下调，推测其子宫内膜容受性下降。PCOS患者子宫内膜容受性下降可能与以下5个因素相关。

1. 孕酮/E2比例失调

孕酮/E2比例失调使PCOS患者子宫内膜调节机制出现异常，雌、孕激素受体缺乏周期性改变，导致子宫内膜发育与胚胎发育不同步，引起胚胎着床障碍和早期自然流产[19]。

2. 高雄激素

高雄激素是PCOS的主要病理特征之一。研究表明，PCOS患者妊娠前高水平雄激素与流产关系密切[12]。PCOS患者分泌期子宫内膜腺上皮雄激素受体高表达，降低整合素及内膜容受性的分子标记同源框基因A10（HOXA10）的表达；雄激素还与子宫内膜上的雌激素受体结合，影响内膜增生及黄体期分泌，损害子宫内膜的生长，从而影响胚胎着床而致流产[20]。

3. 促性腺激素比例失调

促性腺激素比例失调包括：LH升高，卵泡刺激素（FSH）降低，两者比例＞3。许多研究发现，LH水平增高是PCOS患者早期流产的重要因素[21]。文献报道，基础LH水平高的女性流产率增加[10- 11]。但其导致流产的机制还不十分明确，可能的机制为增高的LH引起卵泡高雄激素的环境，并且使卵泡过早成熟，提前完成第2次有丝分裂，从而影响卵母细胞及胚胎质量、受精和着床过程，导致早期流产。

4. 胰岛素抵抗与高胰岛素血症

胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征之一，也可能为PCOS患者流产发生的中心环节[22]。PCOS患者子宫内膜局部也存在胰岛素抵抗，使PCOS子宫内膜增生异常和功能缺陷。高胰岛素降低胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP- 1）的水平，使PCOS患者妊娠早期子宫内膜上皮和间质功能受损，影响胚胎着床而致流产[23]。肥胖妇女PCOS发生率为35%~60%，远高于正常体质量妇女[24]，PCOS患者中肥胖者（体质量指数＞25 kg/m2）约占40%~60%，肥胖加重患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度。

5. 高同型半胱氨酸血症增高

同型半胱氨酸可能通过增加血管内皮的氧化应激[25]，局部干扰子宫母胎界面血流和血管完整性，使子宫内膜环境不利于胚胎种植或增加早期自然流产的可能性[26]。

三、患者可能出现纤溶活性下降

纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物1 （PAI- 1）活性是一个显著而独立的流产危险因素[27]。PCOS妇女存在高活性的PAI，纤溶活性下降[28]，可能导致早孕母胎界面微血栓形成，导致胎儿血供不足，造成滋养细胞生长阻碍而流产[29]。

四、不孕治疗对患者妊娠结局的影响

PCOS患者接受辅助生殖技术（ART）助孕治疗后流产的发生率明显增加，这可能与超促排卵及助孕过程本身所致的激素水平升高、卵子质量下降、

子宫内膜受损及胚胎染色体异常等多因素相关。并且，使用促排卵药物易导致多胎妊娠，引起妊娠丢失。此外，卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生对妊娠的维持也是不利因素。

此外，PCOS 患者心理状态可能影响妊娠结局。研究发现，PCOS患者可能出现缺乏自信或抑郁的现象[30- 31]，这也可能是引起早期流产发生的原

因之一。

发生晚期妊娠丢失的原因及预防措施

PCOS患者妊娠期容易并发GDM、妊娠期高血压疾病、多胎妊娠及生产低体质量儿等合并症[1]。其中，子痫前期和GDM是最常见的PCOS妊娠并发症，

可能引起PCOS患者发生晚期妊娠丢失[32]，但其机制目前尚不明确。

预防PCOS 患者妊娠丢失的措施如下。

改善生活方式。

PCOS患者妊娠丢失的一级预防措施主要为生活方式的调整和改善，建立规律的生活节奏、合理的饮食结构、限制热量摄入、积极控制体质量、加强体育活动和锻炼及调整心理状态等，这些均具有增加妊娠率的作用。有研究提出，健身的治疗方法能改善PCOS患者的妊娠状况，降低流产率。对肥胖PCOS患者，建议其准备妊娠前应通过减肥来降低流产率[33]。

胰岛素增敏剂。

改善胰岛素敏感性治疗是预防PCOS患者妊娠丢失的关键措施。PCOS患者服用胰岛素增敏剂后，胰岛素、PAI- 1均明显下降，PCOS患者的排卵率、流产率均明显改善[2，23，34- 35]。目前最常用的胰岛素增敏剂是二甲双胍，其能通过改善肝脏的胰岛素敏感性而降低胰岛素及睾酮水平，改善卵巢局部内分泌环境，提高卵子质量；可以降低血浆同型半胱氨酸和PAI- 1的活性及水平，还可提高血清IGFBP- 1的水平，增加子宫血管血流供应，改善子宫内膜的容受性，利于胚胎种植和继续发育；二甲双胍还能促进子宫动脉的形成，减少血浆内皮素1水平，增加黄体期血清胎盘蛋白14浓度，降低雄激素及LH水平，在部分患者中还可降低体质量[36]。研究提示，妊娠前及妊娠早期二甲双胍治疗不增加胎儿的畸形率[37- 38]，应用二甲双胍持续直至整个妊娠期显著降低流产率，且没有发现二甲双胍对胎儿产生任何不良反应。

促排卵前口服避孕药预处理。

常用的口服避孕

药为达英- 35，可抗雄激素、抑制LH的分泌、改善子宫内环境及全身内分泌状态，从而降低流产的发生率。调整子宫内膜。对雌、孕激素受体缺乏的PCOS患者，仅补充孕激素只能提高血孕激素水平，并未能增加内膜细胞对孕激素的摄取[39]。应首先提高子宫内膜组织中的孕激素受体含量后才能保证子宫内膜正常蜕膜化，避免流产。研究发现，口服小剂量阿司匹林可增加子宫内膜腺体数量、腺体面积及间质面积以及腺体/间质比值，增加雌、孕激素受体量[40]。对于有自然流产史的PCOS患者，建议先行子宫内膜雌、孕激素受体含量的检测，且在纠正异常内分泌状态的前提下，提高内膜组织中的雌、孕激素受体含量，以改善妊娠结局。

PCOS 患者接受ART 后流产的预防策略。

对于接受ART的PCOS患者，在促排卵前口服避孕药和胰岛素增敏剂预处理、选择合适的卵巢刺激方案、取卵时机及黄体支持，对于降低流产率均有一定的帮助。Antoine等[41]发现，使用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRHA）抑制垂体分泌LH后，PCOS的流产率有下降趋势。

积极预防妊娠并发症。

口服胰岛素增敏剂能降低妊娠并发症的风险。文献报道，PCOS患者整个妊娠期间服用二甲双胍，不仅减轻患者的体质量、血

胰岛素水平、胰岛素抵抗、胰岛素释放和血雄激素率[ 42- 43 ]。文献报道，妊娠期使用二甲双胍治疗（2 550 mg/d）能使PCOS非糖尿病者发生GDM的可能降低90%[44]。目前有关GDM和妊娠期高血压相关性的资料还非常有限，建议PCOS患者，尤其是肥胖者，进行相关并发症的筛查，如密切监测最低血压和血糖、控制妊娠体质量、调整饮食等，对于有高危因素的患者，特别是有糖尿病家族史者，应认真评估其出现妊娠并发症的风险。GDM孕产妇容易并发妊娠期高血压、羊水异常等，最严重的并发症为酮症酸中毒，因此应早期正确诊断和控制GDM，注意随访随治，以减少不良妊娠结局

水平，还减少GDM、子痫前期、巨大胎儿的发生。