妊娠期深静脉血栓和肺栓塞的治疗

一妇婴生殖免疫科 李阳阳 译  鲍时华 审上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

介绍

妊娠期和产褥期是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）【统称为静脉血栓栓塞性疾病（VTE）】公认的危险因素，本文综述妊娠期和产褥期VTE的治疗，此阶段 VTE的治疗存在特殊性。

• 通常不使用华法林，特别是孕早期可能会致畸。

• 避免使用合成肝素（如：磺达肝癸钠，依达肝素），尚缺少足够的安全性数据。

• 目前对妊娠期间抗凝剂的适宜剂量研究较少，需严密监测抗凝血活性。

一般流程

    可疑VTE的治疗取决于PE或/和DVT的临床怀疑程度，是否存在抗凝治疗的禁忌症：

• 临床上高度怀疑急性PE时，在诊断评估之前进行经验性抗凝治疗，如果排除VTE则停止抗凝治疗。

• 临床上低度或中度怀疑PE时，在诊断评估之前是否进行经验性抗凝治疗，应根据患者具体情况确定。

• 对于怀疑PE而禁忌抗凝治疗的患者，应快速进行诊断评估，若证实为VTE，则进行非依赖性抗凝治疗（如下腔静脉过滤器IVC）。

• 当仅怀疑DVT（无临床证据或怀疑急性PE）时，如果可以及时进行诊断评估，通常禁止抗凝治疗直到VTE确诊。

抗凝治疗

2012年美国胸科医师学会（ACCP）的妊娠期VTE抗凝治疗指南指出：抗凝治疗应皮下注射低分子肝素（LMWH），静脉注射普通肝素（UFH）或皮下注射UFH。皮下注射LMWH优于静脉注射 UFH或皮下注射UFH，因为LMWH更容易使用，且具有更好的安全性和有效性。但对于出血风险升高或由于PE导致持续性低血压的患者，优先选择静脉注射UFH。严重肾衰竭的患者中，静脉或皮下注射UFH优于皮下注射LMWH。

抗凝剂量

关于妊娠期给予适量抗凝剂的临床数据较少，因此，需要严密监测抗凝血活性，根据体重调整剂量。对于妊娠期或产褥期VTE的治疗，无论方案如何，妊娠期应该持续抗凝治疗。

皮下注射LMWH

皮下注射LMWH的合理剂量，包括达肝素钠200U/Kg QD，亭扎肝素钠175U/Kg QD，达肝素钠100U/Kg Q12H，或依诺肝素钠1mg/Kg Q12H。

静脉注射UFH

静脉注射UFH的初始剂量为80U/Kg，随后连续输注18U/Kg/H。每6小时输注以达到治疗性APTT水平，如果计划长期或门诊抗凝治疗，静脉用 UFH可以转变为皮下UFH或皮下LMWH 。

皮下注射UFH

皮下注射UFH的合理初始剂量为每12小时17,500U，然后调整剂量达到治疗性APTT，一旦达到稳定剂量，可以每几周测量一次，在妊娠的最后10周，需要更频繁的监测。

分娩前抗凝停止时机

• 如果分娩时间可以预测（如引产、计划性剖宫产），则应在分娩前至少24小时停止皮下注射LMWH。

• 对有复发性VTE的高风险孕妇（如在过去一个月内发生急性PE或DVT），可以将皮下注射LMWH或UFH换成静脉注射UFH，静脉注射UFH可以在分娩前4-6小时停止。

• 在罕见的情况下，如患有心肺储备减少和近期PE的患者，临床不容许停止抗凝治疗时，可以插入临时下腔静脉过滤器，或者即使抗凝也可以进行分娩。

• 如果抗凝治疗过程中分娩意外启动，许多患者不会有过多的产后出血现象，但是对于进行椎管内麻醉的抗凝患者硬膜外血肿发生风险增加。

• 对于预期早产分娩的孕妇（如三胞胎，胎膜早破，明显的宫颈扩张，先兆子痫，生长限制），通常在妊娠36周停止皮下注射LMWH或UFH，改用静脉 UFH。

产后抗凝方案选择

如果没有发生明显出血倾向，皮下注射LMWH或UFH，静脉注射UFH应在剖宫产后12小时或阴道分娩后6小时重新开始。长期抗凝治疗的选择包括皮下LMWH或UFH或口服维生素K拮抗剂（如华法林）。如果选择华法林治疗，患者应接受华法林和肝素至少五天，在INR连续两天达到治疗范围（通常为2-3）之前，不应停止肝素，华法林在哺乳期间服用是安全的。

抗凝治疗时间

抗凝的最佳持续时间尚不明确，但具有个体化。一般人对于仅有VTE短暂危险因素（如妊娠，剖宫产）的妇女，抗凝治疗（妊娠期、产褥期）的总持续时间应至少为3-6个月，产后抗凝治疗通常持续至少6周，具有VTE持续风险因素的患者可能需要较长的治疗时间。

下腔静脉过滤器IVC

妊娠和非妊娠患者IVC的适应症相同：

• 常规抗凝治疗禁忌者，如：活动性出血期间、手术后、出血性卒中。

• 常规抗凝无效者，如：常规抗凝治疗患者仍发生新的VTE。

• 发生抗凝并发症（如：出血），禁止继续抗凝治疗。

• 肺血管床已经明显受损（如：大面积PE，慢性血栓栓塞性肺动脉高压）。

溶栓/ 取栓术

尚未报道过溶栓药物引起的致畸性，但是母体出血的风险增高。取栓术的病例报告表明，当其他措施失败时，它可以当作救生措施之一。

肝素抗凝并发症

肝素有几种副作用，包括出血，血小板减少，皮肤坏死和骨质疏松。 这些不良反应甚至可以在预防剂量下发生，长期使用时更可能发生。

出血 – 大多情况下停止使用肝素，并在控制出血后重新使用。如果出血严重，禁止恢复抗凝治疗，应考虑IVC。若出血与前置胎盘或早产相关，不建议恢复抗凝。

血小板减少 - 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是肝素治疗的潜在致命并发症。

皮肤坏死 - 肝素诱导的皮肤坏死是HIT的表现，并且可以在不存在血小板减少的情况下发生。

骨质疏松 - 长期肝素疗法（超过7周）可通过减少骨形成来降低骨矿物质密度。

总结和建议

• 妊娠期和产褥期是DVT和PE发生的风险因素。

• 妊娠期可疑VTE的治疗取决于临床怀疑程度，是否有抗凝禁忌，是否有PE和/或DVT。

• 对于孕妇建议皮下注射LMWH，不推荐静脉注射UFH（1B级）或口服维生素K拮抗剂（1A级），不推荐孕妇口服凝血酶抑制剂或抗Xa抑制剂（1C级）。

• 建议抗凝治疗至少持续至产后6周（2C级），对于仅有VTE短暂危险因素的妇女（如妊娠），抗凝治疗的总持续时间至少为3-6个月（2C级），具有VTE持续风险因素的患者可能需要更长的治疗时间。

• 溶栓治疗用于有危及生命的急性PE的妊娠或产后患者。 

专家建议

 本篇仅适用于诊断为VTE的患者，不是适合所有的复发性流产患者。

 LMWH的使用剂量、起始和终止治疗时间要根据患者的诊断、既往病史、体重、血凝、胎盘血供情况决定。

长期使用LMWH者注意过敏的发生，定期随访肝功能，凝血功能，血小板计数，补充钙剂。