难治性哮喘的药物治疗

        难治性哮喘掌握了基本治疗之后，我们来看看具体的药物治疗办法。
一．糖皮质激素：
        重症哮喘患者常需要同时给予高剂量ICS和口服激素治疗。(1)ICS：一般而言，哮喘患者吸入糖皮质激素剂量越大，抗炎作用越强。ICS的剂量-疗效反应存在个体差异，进一步加大ICS剂量(超过2000μg/d倍氯米松或等效剂量的其他ICS)以及吸入超微颗粒的ICS对重症哮喘可能更有效，并能减少全身激素用量等，但目前支持证据还不多。对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。环索奈德(ciclesonide)作为前体药物，吸入后在肺部被酯酶活化为具有药理活性的代谢物去异丁酰基环索奈德(des-ciclesonide)，其活性是前体药的100倍。环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，可以每日1次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，很少在口咽部活化，因此全身和局部不良反应较少。临床试验发现，治疗重症哮喘时选用环索奈德具有较好的疗效和安全性。但ICS剂量过大，可能引起增加肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。(2)口服激素：已经使用大剂量ICS维持治疗，哮喘症状仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作为维持治疗。对于激素依赖性哮喘患者，应确定最低维持剂量，长期口服糖皮质激素。有文献报道，每日给予≤7.5mg的泼尼松或其等效剂量对成人重症哮喘有效。尽管有学者建议采用生物标志物指导激素的临床应用，但根据痰嗜酸粒细胞和(或)FeNO水平指导重症哮喘的治疗价值仍存有争议。全身糖皮质激素的使用与骨折和白内障风险增加相关。全身激素应用后的体重增加不利于哮喘的控制。因此，长期使用全身激素和大剂量ICS时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测。(3)肌内注射长效激素：文献报道肌内注射长效激素曲安西龙3ml可用于激素不敏感性重症哮喘患者的治疗。但是，其不良反应包括抑制肾上腺皮质和使患者易于产生依赖性，应避免滥用。
二．β2受体激动剂：
        许多重症哮喘患者尽管接受ICS联合短效β2受体激动剂(SABA)和(或)长效β2受体激动剂(LABA)治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量可能进一步改善哮喘的控制。不联合ICS，仅单独应用过多β受体激动剂(SABA、LABA)则可能导致哮喘恶化。当单独使用超过推荐剂量的β受体激动剂时，可能使哮喘的病死率增高。皮下注射特布他林有助于控制重症哮喘的发作和减少住院。在特殊情况下，对于Ⅱ型脆性哮喘患者可以通过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素。
        重症哮喘的治疗中，LABA(沙美特罗或福莫特罗)联合ICS的复方吸入制剂的疗效明显优于单药。目前临床上较为广泛应用的ICS和LABA的复方吸入制剂包括布地奈德/福莫特罗(320/9μg)、氟替卡松/沙美特罗(500/50μg)和丙酸倍氯米松/福莫特罗(100/6μg)。一些每日仅需1次给药的LABA，例如茚达特罗(indacaterol)、卡莫特罗(carmoterol)、奥达特罗(olodaterol)和维兰特罗(vilanterol)等和ICS组成的复方制剂正在进行临床试验中。糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器已经上市。研究结果显示，丙酸氟替卡松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗对重症哮喘患者有效。
三．抗胆碱能药物：
        短效抗胆碱药异丙托溴铵气雾剂可减轻重症哮喘患者的气喘症状，并能减少因β受体激动剂过量使用所致的震颤和心悸等不良反应。对于已经应用中～高剂量ICS伴(或不伴)LABA的重症哮喘患者，长效抗胆碱药(LAMA)噻托溴铵可减少气体陷闭，减少急性加重，改善肺功能。每日1次给药的格隆溴铵(glycopyrrolate)和芜地溴铵(umeclidinium)，每日2次给药的阿地溴铵(aclidiniumbromide)等正在进行临床研究。LABA/LAMA/ICS的三药复方吸入剂(布地奈德、福莫特罗、噻托溴铵)已经在一些国家用于哮喘治疗，其他三药复方吸入剂，如布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、莫米松/茚达特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/芜地溴铵等正在进行临床试验。
四．茶碱：
        对于重症哮喘患者，茶碱联合ICS治疗可使哮喘容易控制。对于吸烟伴激素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。但该药在重症哮喘中的地位尚无研究报道。
五．白三烯调节剂：
        多项关于未使用LABA的中～重症哮喘患者中的研究结果显示，ICS联合白三烯调节剂对改善肺功能具有一定疗效。但阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无定论。
六．免疫抑制剂和抗代谢药物：
        临床试验结果显示，甲氨蝶呤可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者口服激素的剂量。连续治疗4～5个月后，可使口服激素剂量平均减少50%。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医生指导下使用。属于此类的其他药物包括静脉注射免疫球蛋白、氨苯砜(depsone)、秋水仙碱(colchicine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)和环孢素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不宜常规使用。
七．其他药物：
(1)大环内酯类：虽有研究报道口服小剂量大环内酯类抗生素(如克拉霉素、阿奇霉素等)可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，有助于重症哮喘的治疗，但为避免对其产生耐药和药物不良反应(耳毒性、QT间期延长)，加上治疗获益的不确定性，故不推荐将其用于重症哮喘的治疗。(2)抗真菌药：抗真菌药用于伴过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)反复发作的重症哮喘患者，可减少急性发作风险和改善症状。而对于不合并ABPA的重症哮喘患者不推荐使用抗真菌药，一方面是为了避免抗真菌药与其他药物之间的相互作用、药物不良反应及医疗费用的增加，另一方面是因其临床获益的不确定性。