【病例分享】雷沙吉兰在冻结步态相关病例的治疗

• 病例信息

病史：患者，女，69岁，教师，以“进行性行走困难4年”为主诉就诊。患者4年前出现双下肢行走缓慢，未重视及治疗，症状进行性加重，近1年曾出现数次摔倒，外出需扶行。无肢体僵硬、震颤。无饮水呛咳、吞咽困难。3年前拟诊“帕金森病”，服用“美多芭”，早期感症状有所减轻，近期剂量加至1＃ Tid，疗效欠佳。情绪稍焦虑，无记忆力下降，睡眠欠佳，大小便正常。

既往史：患有患有糖尿病10年，高血压3年,血糖、血压均控制尚可。

个人史：无化学物品、农药、重金属等毒物接触史，无吸烟、饮酒嗜好，无特殊药物服药史。 

婚育史、家族史：无特殊。

• 体格检查

BP：140/80mmHg(卧位) ，140/78mmHg(立位3min)；

四肢未见震颤，双下肢肌张力轻度增高，左上肢快速轮替动作完成稍差。

行走在起步、转身时出现冻结步态，双上肢联带摆臂动作减少。

眼球各向运动无受限，双侧指鼻试验准确，四肢肌力5级，四肢腱反射（++），病理征（-）。

• 实验室检查
  

血常规、血生化、甲状腺功能、铜蓝蛋白、风湿免疫等均无明显异常。

• UPDRSIII评分
  

UPDRSIII总分：15分

运动亚组评分：震颤0分，强直2分，运动迟缓4分，中轴8分

• 神经心理检查
  

MMSE28分，MoCA27分，HAMD20分，HAMA15分

• 影像学检查
  

1.头部CT和磁共振未见异常

头颅影像（矢状位）

2.脑[18F]F-Dopa PET显像

                          本例患者                                                            正常对照

• 结论：双侧纹状体[18F]F-Dopa摄取值对称性显著下降，以壳核为重。

3.脑[18F]FDG PET显像（SPM分析）

• 结论：双侧颞、顶、枕叶葡萄糖代谢轻度降低。

• 诊断分析

1.帕金森病

• 支持点：

  老年女性，慢性起病，有肢体僵硬、动作迟缓、行走困难症状，早期对左旋多巴治疗有效，PET显像提示双侧纹状体F-Dopa摄取减少。

• 不支持点：

  早期起病即出现步态异常，易摔倒，肢体僵硬震颤不严重，步态对左旋多巴疗效欠佳。

• 2016年中国帕金森病诊断标准¹

（1）帕金森综合征：

必须有运动迟缓和静止性震颤或肌张力增高两者之一

（2）支持标准（2项以上）：

明确有益的多巴胺能药物治疗效果

明确存在左旋多巴诱导的异动症

明确的肢体静止性震颤

存在至少一个特异性大于80%的阳性鉴别诊断指标。

• 绝对排除标准¹

明确的小脑症状：包括小脑性步态、肢体共济失调和动眼障碍（持续性眼球震颤、眼球颤动、过度眼球跳动）

核上性下视共视障碍或颤动

发病5年内出现额颞痴呆或原发性进行性失语（不包括其它痴呆）

病程三年后仍仅局限于双下肢PD症状

多巴胺受体拮抗剂导致剂量和时间依赖的帕金森综合症

中重度PD病人对高剂量左旋多巴治疗仍无疗效

明显皮层感觉障碍（如：肢体失用、进行性失用）

分子影像检查显示纹状体多巴胺神经元突触前未稍数量正常

有证据显示PD表现是由其他病因所致，或运动障碍病专家经过评估认为可能有其它疾病引起的PDS

• 警示征象(Red Flags)¹

• 在发病5年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅

发病5年内病情无进展

发病5年内出现明显球麻痹（如：构音障碍、吞咽障碍）

发病5年内出现吸气性呼吸障碍，如吸气喘鸣

发病5年内出现严重植物神经障碍，并排除其它原因

发病3年内频繁出现跌倒（>1年）（不包括晕厥、癫痫）

发病10年内出现不对称性手、脚挛缩 

发病5年后仍缺乏常见非运动症状（如：睡眠障碍、白天过度睡眠、RBD、植物神经症状、体位性低血压、精神症状） 

存在明显锥体系损害症状

• 双侧对称性发病或检查时双侧运动症状对称

• 结论：不符合临床确诊PD的诊断标准

支持标准（1条）

绝对排除标准（1条）

警示征象（2条）

• FDG PET不符合PDRP诊断标准

                                                                                  本例患者

                                                           PD患者

2.进行性核上性麻痹

• 支持点：

  老年女性，慢性起病，早期表现行走困难症状，易跌倒，对左旋多巴治疗疗效欠佳。PET提示双侧纹状体F-Dopa对称性摄取减少。

• 不支持点：

  无垂直眼球活动受限，无肢体后仰姿势，FDG PET显像不支持典型PSP特点（额叶内侧和中脑代谢减低）。

结论：基本可排除。

• FDG PET不符合PSP特点

                                                                        本例患者

                                                                       PSP患者FDG PET显像和病理学特点

3.路易体痴呆

• 支持点：

  有帕金森症候群，PET提示枕叶代谢减低及多巴胺能功能受损。

• 不支持点：

  病程4年仍无视幻觉、波动性智能减退。

结论：基本可排除。

• 2015年路易体痴呆中国专家共识²

４.多系统萎缩：

无小脑及植物神经受损症状。

５.脑血管病：

头颅影像不支持。

6.原发性冻结步态

原发性进行性冻结步态（Primary progressive freezing gait，PPFG)：为一组十分罕见神经退变性综合征，为一组多病因和病理发病机制异质性的疾病谱。2006年Factor等3对9例原发性进行性冻结步态的患者随访6～16年，其中2例尸体解剖分别诊断为苍白球黑质丘脑下核变性(PNDL)和路易体痴呆，其余分别诊断进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性。

临床特点³：

病初３年内以FOG为主要表现

除震颤和运动迟缓外，肌张力增高不明显

对左旋多巴疗效欠佳，对MAO-B抑制剂、利他林、多奈哌齐可能有效

• 最终结论

诊断：帕金森病（PIGD型）

         原发性冻结步态

• FOG的发病机制假说4

1.中枢系统驱动和自动化运动能力出现问题：受损部位在基底节区掌控自发运动的区域（supplementary motor area loop for self-initiated movement）。 

2.姿势步态耦合的异常：辅助运动区＋运动皮质协调耦合异常，部位在脑桥延髓网状系统。

3.前额叶功能受损：执行功能下降。

4.感知觉的失灵：处理导航的视觉过程中可能存在问题。

5.步态模式的异常产生：脊髓的步态中枢异常输出造成。

• FOG影像学改变5

1.中脑运动区：中脑运动区存在结构（灰质萎缩）与功能性改变。这种改变导致中脑结构在皮质运动调控功能降低时不能作出代偿，进而触发冻结步态。

2.额顶叶皮质：患者额顶叶的皮质萎缩、血液灌注减少。这种改变与执行功能失调和感知障碍者的改变模式相符。

3.脑桥脚核(PPN)：脑桥脚核的改变包括体积的缩小、代谢的改变、内部纤维增多等。脑桥脚核在冻结步态的发生中起到关键性的作用。

4.其他脑区：在严重的FOG患者中，还存在楔叶、楔前叶、舌回、后扣带回皮质的萎缩；枕颞部视觉通路区域的活动减弱。

• 脑网络结构分析

fMRI相关文献报道PD-FOG患者存在双侧颞、顶、枕叶脑网络功能受损6。

• FOG治疗措施
  

FOG对多巴胺反应复杂，大致可分为三类7：

① Dopamine-responsive FOG：服用左旋多巴后可以缓解发作

② Dopamine-resistant FOG：左旋多巴可以缓解PD其他症状，但对FOG无效

③ Dopamine-induced FOG：在关期没有FOG，但服用左旋多巴后出现FOG发作

• PD步态障碍2020年《中国帕金森病治疗指南》推荐8

• 雷沙吉兰治疗冻结步态相关疾病的疗效

据相关文献报道，雷沙吉兰对原发性冻结步态和帕金森病冻结步态均有显著疗效9-10。对 PRESTO和LARGO 两项临床研究进行事后分析研究11提示，与单纯使用复方左旋多巴对比，添加使用雷沙吉兰，不仅可以进一步改善PD患者运动迟缓症状，而且可以显著改善姿势稳定性和步态等中轴症状。

• 该患者治疗方案

调整前

美多芭    0.125  Tid

泰舒达    50mg QD（晚）

金刚烷胺  0.1 Qd（早）

草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd

调整后

美多芭    0.125  Tid

泰舒达    50mg QD（晚）

雷沙吉兰 1mg qd

金刚烷胺  0.1 Bid（早午）

草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd

通过2周药物调整，结合步态康复训练治疗，患者症状显著改善，UPDRSIII总分：8分

其中震颤0分，强直2分，运动迟缓3分，中轴3分

• 小   结
  

• 帕金森病步态障碍随病程逐渐进展，机制复杂，指南推荐MAO-BI(雷沙吉兰)用于PD步态障碍的治疗。

• 原发性进行性冻结步态(PPFG)是一组FOG相关的多病因和病理发病机制异质性的疾病谱，长期跟踪随访有利于疾病的确诊

• MAO-BI、康复治疗等可能改善PD和PPFG等疾病的步态障碍。

参考文献

1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业.中国帕金森病的诊断标准(2016版)[J].中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.04.002.

2.中国微循环学会神经变性病专业委员会.路易体痴呆诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2015,34(4):339-344.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2015.04.001.

3.Factor, Stewart A et al. “Primary progressive freezing gait: a syndrome with many causes.” Neurology vol. 66,3 (2006): 411-4. doi:10.1212/01.wnl.0000196469.52995.ab

4.Nutt, John G et al. “Freezing of gait: moving forward on a mysterious clinical phenomenon.” The Lancet. Neurology vol. 10,8 (2011): 734-44. doi:10.1016/S1474-4422(11)70143-0

5.王鑫惠,白岩,魏巍,申雨,王梅云.多模态影像技术在帕金森病冻结步态中的研究进展[J].磁共振成像,2021,12(8):81-84.DOI:10.12015/issn.1674-8034.2021.08.017.

6.Tessitore, Alessandro et al. “Resting-state brain connectivity in patients with Parkinson's disease and freezing of gait.” Parkinsonism & related disorders vol. 18,6 (2012): 781-7. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.03.018

7.Nonnekes, Jorik et al. “Freezing of gait: a practical approach to management.” The Lancet. Neurology vol. 14,7 (2015): 768-78. doi:10.1016/S1474-4422(15)00041-1

8.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233.

9.Coria, Francisco, and María del Puig Cozar-Santiago. “Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait.” Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society vol. 23,3 (2008): 449-51. doi:10.1002/mds.21868

10.Rahimi, Fariborz et al. “Patterns and predictors of freezing of gait improvement following rasagiline therapy: A pilot study.” Clinical neurology and neurosurgery vol. 150 (2016): 117-124. doi:10.1016/j.clineuro.2016.08.025

11.Elmer, Lawrence W. “Rasagiline adjunct therapy in patients with Parkinson's disease: post hoc analyses of the PRESTO and LARGO trials.” Parkinsonism & related disorders vol. 19,11 (2013): 930-6. doi:10.1016/j.parkreldis.2013.06.001