要不要用抗真菌药物治疗变应性支气管肺曲霉病

       变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopuinonaryaspergillosis.ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性哮喘和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。

        抗真菌药物可能通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥作用,早在1967年就有临床医生采用吸入性制霉菌素有效治疗ABPA患者的病例报道。此后有文献报道利用酮康唑治疗ABPA疗效不佳,并且有较高的不良反应发生率,目前三唑类抗真菌药物因其较低的不良反应发生率及治疗ABPA的有效性而被广泛应用在临床实践中。
      一、伊曲康唑
      伊曲康唑是最常用的治疗ABPA的抗真菌药物,目前有许多小样本的研究探讨伊曲康唑治疗ABPA患者的作用,但仅有2项研究为随机对照前瞻性研究,其中一项纳入了55个激素依赖ABPA患者的随机对照研究显示给予ABPA患者16周伊曲康唑(400mg/d)治疗后,患者有临床缓解的可能性显著增加,临床缓解包括口服激素用量至少减少50%、血清lgE浓度至少下降25%,以及下述情况之一,运动耐量或肺功能检查显示至少改善25%,或肺部浸润影部分或完全消失,基于这项研究,中国ABPA专家共识提倡将伊曲康唑用于激素依赖、激素治疗后复发患者。另一项随机对照研究纳入了29位缓解期ABPA患者,其中15位患者接受了16周伊曲康唑(400mg/d)治疗,结果显示伊曲康唑可以显著减少ABPA复发活动次数,降低痰液嗜酸性粒细胞、血清IgE及血清抗曲霉IgG抗体水平。对于缓解期患者何时需启用抗真菌治疗、哪些缓解期ABPA患者可能从抗真菌治疗获益仍需进一步探索。此外,这2项研究均未对接受伊曲康唑治疗的ABPA患者进行超过1年的随访,因此关于伊曲康唑治疗激素依赖性ABPA或缓解期ABPA的长期疗效还有待进一步证实。
        关于抗真菌药物在治疗新发活动期ABPA的地位还有待进一步探索,近期发表的1项随机对照前瞻研究纳入了131例急性ABPA伴哮喘患者,旨在比较单用伊曲康唑(200mg，2次/天)及泼尼松龙(按照方案3开始给药)治疗新发活动期ABPA疗效差异,结果显示两组在1年和2年时发作次数、治疗结束后首次发作的时间、6周及3个月血清总lgE下降百分比以及6周后肺功能改善情况均无差异。然而泼尼松组在治疗6周时的临床缓解率更高(100%υs88%),临床缓解指临床症状改善,影像学提示病灶部分或完全消失,lgE较基线值下降25%,不良反应方面,泼尼松组的不良反应发生率显著高于伊曲康唑组。基于以上结果,研究者认为对于存在激素治疗禁忌的ABPA活动期患者,伊曲康唑是良好的替代药物,然而该研究存在一些缺陷;例如研究为非盲研究,在治疗第6周有8例伊曲康唑治疗无效者换为泼尼松龙治疗,以及两组2年时均有约25%的失访率,因此关于单用抗真菌药物治疗ABPA急性期的疗效还有待进一步验证,此外,为了减少长期激素治疗的剂量及疗程并改善ABPA患者的长期预后,在临床实践中常采用激素联合抗真菌药物治疗急性期ABPA的患者,然而该治疗方案尚缺乏循证医学证据。目前正在进行的一项临床研究(clincatrials.gow:NCTO244000)旨在比较联合用药与单用激素治疗活动期ABPA患者的疗效及不良反应差异。
        中国ABPA专家共识推荐成人的伊曲康唑治疗剂量为200mg，2次/天,疗程为4-~6个月,然而关于伊曲康唑治疗ABPA的治疗剂量多沿用侵袭性肺曲霉菌病的推荐剂量,缺乏循证医学证据,也有文献报道采用低剂量伊曲康唯(200mg/d)也可有效治疗ABPA,考虑到抗真菌药物费用及治疗长疗程问题,低剂量方案优势显而易见但其临床疗效仍需进一步明确
         二、新三唑类药物
        相比于伊曲康唑,伏立康唑及泊沙康唑在治疗ABPA也具有一定疗效,目前只有少量研究探索伏立康唑及泊沙康唑治疗ABPA的疗效,其中的一项研究回顾性分析了20个曾接受伊曲康唑治疗但因疗效欠佳或不良反应而停药的ABPA患者,结果显示伏立康唑(300~600mg/d)或泊沙康唑(800mg/d)治疗后，70%-75%患者在3个月及6个月的时间获得临床缓解(包括激素减量,症状控制,血清IgE下降),但因样本量较少,这项研究无法明确新三唑类药物治疗ABPA的长期疗效,与伊曲康唑相比,伏立康唑及泊沙康唑具有明显的优势,如胃肠道耐受性和生物利用度均较高,但仍不清楚在ABPA的治疗中,伏立康唑及泊沙康唑是否优于伊曲康唑,未来需要前瞻性随机对照研究比较伊曲康唑与新三唑类药物之间的疗效及不良反应差异。