几种常见肿瘤标志物的临床意义

肿瘤标志物最早提出于1978年，当时是在美国国立癌症研究所召开的“人类肿瘤免疫诊断”会上由Herberman提出的。次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上被与会者确认，并开始公开引用。肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而产生和/ 或升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶) 、多胺及癌基因产物等。肿瘤标志物存在于病人的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定,对肿瘤的筛查、诊断、疗效观察、监测复发以及预后评价具有一定的价值。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

肿瘤标志物的分类目前尚无公认的统一标准。根据肿瘤标志物本身的化学特性分类为：1、肿瘤胚胎性抗原标志物 2、糖类抗原标志物3、蛋白类肿瘤标志物4、激素类标志物5、酶与同功酶6、受体类、病毒性肿瘤相关抗原7、基因类标志物等。随着肿瘤治疗的进步，肿瘤个体化治疗越来越受到人们的重视，肿瘤标志物的研究也越来越深入。如肺癌患者EGFR突变研究、肿瘤VEGF的研究、大肠癌KRAS突变的研究、胃癌、乳腺癌her-2的研究等等。这些为肿瘤的靶向治疗起了非常关键的作用。然而由于上述检查受到标本和检测等多种条件的限制，难以普遍开展。目前临床上对肿瘤进行筛查、诊断、疗效观察、监测复发以及预后评价的仍然以检查血清肿瘤标志物为主，因为这些标志物检测简单易行，且可反复进行检测。

以下是几种常见血清肿瘤标志物的临床意义：

一、 癌胚抗原（CEA）是临床最常用的肿瘤标志物之一。癌胚抗原是1965年Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低。分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器的上皮组织，如消化道、呼吸道等。如大肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等都可见血清CEA水平升高。其中腺癌的CEA常高于其他上皮性癌。CEA的临床意义：1、对恶性肿瘤的诊断：许多肿瘤如大肠癌、肺癌 、胰腺癌 、乳腺癌、卵巢癌等都可见血清CEA水平升高。2、对恶性肿瘤的预后评估：术前CEA正常，术后治愈率高，不易复发。术前CEA升高者，其多有血管、淋巴管、神经周围侵犯和转移，表明预后差。3、对肿瘤治疗效果及复发的评估：跟踪肺癌术后患者的CEA ,发现50 %～60 %的患者在影像诊断确认复发或治疗后复发之前4 周,就可见血清CEA 升高。判断结肠癌患者的手术疗效，一般术后1-6周CEA降至正常，若在随访中发现CEA升高应高度重视。4、非肿瘤性的CEA升高：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉 、活动性肝病等。但指标一般不会太高。

二、甲胎蛋白（AFP）是另一种肿瘤胚胎蛋白。早在50年代就有学者在胎儿血清中发现AFP，60年代人们发现患有原发性肝癌的人或动物的血清中也存在甲胎蛋白，之后将这一发现逐渐用于临床诊断肝癌，胚胎期 AFP由卵黄囊和肝脏产生，出生一周后消失，孕妇分娩后12天以内母体AFP恢复正常水平。。成人肝脏只产生微量 AFP，几乎无法测出。AFP是肝细胞癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌和生殖细胞肿瘤的肿瘤标志。AFP的临床意义：1、用于原发性肝癌的临床诊断：1990年全国肿瘤防治办公室和中国抗癌协会合编的《中国常见恶性肿瘤诊治规范——原发性肝癌》对肝癌临床诊断如下： (1)如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放射免疫法≥400µg／L，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。 (2)影像学检查有明显肝实质性占位病变，能排除血管瘤及转移性肝癌，并且有下列条件之一者：①AFP≥200µg／L；②典型的原发性肝癌影像学表现；③无黄疽而ALP或GGT明显升高；④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；⑤明确的乙型或丙型肝炎标志阳性的肝硬变。 2、用于肝癌疗效的观察和预后的评估：彻底切除的肝癌，AFP2-4周应降至正常，否则应查找有无肿瘤的残留或转移。3、胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、肺癌、乳腺癌也可产生AFP。其中以胃癌最为常见，尤其是伴有肝转移者。4、非肿瘤性的AFP升高：见于妊娠、活动性肝炎等。

　三、CA15-3是在1982年和1984年陆续使用了两种单克隆抗体而被发现的。它是一种糖蛋白。CA15-3的临床意义：1、 乳腺癌患者血清中CA15-3浓度常有升高，所以临床上一般把CA15-3作为乳腺癌的主要标志物。乳腺癌患者术后CA15-3对转移和复发的诊断具有重要意义， 患者血清CA15-3水平的高低与乳腺癌病情变化呈正相关，是复发和转移的重要信号，且CA15-3的升高要早于临床症状的出现及影像学的检查，所以，CA15-3具有对乳腺癌转移起监视的作用，如其血清水平持续升高，则应严密观察。笔者的一位患者，在乳腺癌手术后两年发现CA15-3比正常值升高20U左右，经多种检查未发现肿瘤复发，后去上海行PET-CT发现肝脏一个转移病灶。肝脏转移病灶手术后两年，患者再次出现CA15-3的升高，在我院行PET-CT发现肝脏三处转移病灶，经过局部和全身化疗，患者仍然健在，这位患者的长期生存得益于CA15-3的检测。2、CA15-3在其他疾病中如肝癌、胰癌、胆管癌、胃癌、肺癌、卵巢癌时，也可见血清CA15-3水平含量的增高。3、对一些肺部、肝部的良性病变，尤其是肝硬化、肝炎及其他病毒感染，也有一定的敏感性，阳性率一般低于10％。

四、CA125抗原在1983年被报道, CA125由包括腹膜、输卵管、子宫内膜、胸膜等组织生成。CA125临床意义：1、在晚期卵巢癌中CA125值 90%超过正常，早期50%超过正常值。 在卵巢癌的治疗中，如果患者化疗三个周期后CA125值仍居高不下，应停止化疗，除非有更好的化疗方案。2、其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。3、非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。

五、CA19-9是一种糖脂。消化道肿瘤患者常伴有血清CA19-9 的升高（﹥ 37u/ml），尤其在胰腺癌中CA19-9具有重要的价值。CA19-9的临床意义：1、胰腺癌的诊断：大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高；CA19-9水平与肿瘤的分期有关，因此血清中含量的高低提示手术的难易程度；术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，低者预后较好；术后CA19-9水平降至正常者生存期长于未下降者；肿瘤复发时，CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前。因此可用作监测肿瘤的复发。2、CA19-9在肝胆系统癌（49% ）、胃癌（67％）和大肠癌（58％）等也有不同程度的升高。 3、 CA19-9在胆囊炎、胰腺炎、阻塞性黄疸等良性疾病中检查的值一般﹤100u/ml，但往往是“一过性”的升高。

　　六、尿本周蛋白是最早发现的肿瘤标志物，1845年由Henry Bence Jones首次描述了尿本周蛋白，1963年被证明尿本周蛋白为免疫球蛋白的轻链成分。现在本周蛋白的检测已经被血和尿中轻链成分的检测所取代。主要用于多发性骨髓瘤的诊断。

七、神经特异烯醇化酶（NSE）是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解，主要作用是催化2－磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。小细胞肺癌（SCLC）患者血清NSE检出的阳性率可高达65％-100％，目前认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。血清NSE水平反映了化疗的应答治疗后24至72小时可能发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象），是治疗有效的第一信号。化疗应答良好的病人一般表现为，血清NSE水平会在第一个 疗程结束后1周内迅速下降。

八、PSA：1971年Hara首先发现是由前列腺上皮细胞合成并分泌至精液中。前列腺特异性抗原（PSA）是一种前列腺上皮细胞的标志蛋白，仅存在于前列腺腺泡、尿道管道上皮和精液中，不存在于其它组织及非前列腺的恶性肿瘤中。1995年美国FDA已经批准把血清PSA检测作为老年男性前列腺普查指标。目前是前列腺癌中最敏感的肿瘤标志物之一， PSA可用于发现和诊断前列腺癌，也可用于治疗的监控。PSA值与前列腺癌的分期密切相关；　应当注意的是在正常情况下，PSA水平随着患者年龄的年龄增大而上升。

　　前列腺直肠指检、尿道内器械检查、腔内B超等，可使血清t-PSA水平一过性升高。提示PSA采血前48小时避免指检、活检、尿道内器械检查、腔内B超、前列腺按摩

九、CYFRA 21-1是细胞角蛋白19的一个片段. 主要分布在肺泡上皮细胞。CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。正常值为≦3.3ng/ml。血清中CYFRA 21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，Ⅰ－Ⅳ期患者的敏感性分别为60.0％、88.8％、80％和100％。CYFRA21-1还是一个有用的膀胱肿瘤标记物，不仅对诊断，还可作为随访，特别是对预计膀胱癌的复发具有一定价值。

如何合理选择和应用肿瘤标志物：

临床上由于肿瘤的异质性，一种肿瘤可以表达多种肿瘤标志物；一种肿瘤标志物可以在多种肿瘤中表达。另外目前的肿瘤标志物并非肿瘤组织所特有，它们均可在非肿瘤的情况下表达，只不过表达量的不同而已。因此大部分肿瘤标志物对于肿瘤的诊断仅限于辅助诊断价值。但对于确诊的肿瘤患者，肿瘤标志物的检查则具有重要的意义，表现在疗效的观察、复发的监测以及预后的评估。

肿瘤患者肿瘤标志物的选择应当在治疗前进行，如在手术、放疗、化疗之前。根据可能患的肿瘤有针对的选用多种标志物联合检测，避免经验性的检测，以免漏掉最有价值的标志物。如胃癌患者除经常表达CEA、CA199外，还有可能表达AFP等。一定要选择手术前或治疗前，血清浓度最高的标志物作为监测指标，必要时多种标志物联合检测。

    肿瘤标志物确定之后，建立病人的基础测定值，画一张病人的肿瘤标志物含量的曲线图，这对于判断疗效、监测复发有很大的帮助。治疗期间连续2次测定值上升或下降25%认为有临床价值，但必须排除测定方法引起的误差。第一次测定值升高后，应在2-4周内进行复查。治疗结束后，除定期随访检查外，还应检测肿瘤标志物。一般治疗后6周做第一次测定；头3年内每3个月测定一次；3-5年每半年一次；5-7年每年测定一次。不在治疗时期，若有3次以上连续测定值呈较大幅度的线性升高，应注意肿瘤病灶的再发。