胰腺癌外科治疗的瓶颈与突破

众所周知，胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈逐年升高的趋势，由于其起病隐匿，临床表现缺乏特征性，早期诊断也较困难，5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。

胰腺有内分泌和外分泌两种功能，也就有内分泌和外分泌两种细胞。这两种细胞都会发生癌变，来源自内分泌细胞的癌叫内分泌癌，来自外分泌细胞的癌叫外分泌癌，二者恶性程度差异很大。内分泌癌临床上比较少见，乔布斯罹患的就属于神经内分泌肿瘤，恶性程度不高，这类患者术后存活时间较长。而来自外分泌细胞的外分泌癌多数预后较差。临床上90%-95%的外分泌癌是导管细胞来源的胰腺癌，也就是人们通常所说的胰腺癌，“导管胰腺癌”恶性程度极高，患者确诊后一年死亡率高达95%-98%，也就是说95%左右的导管胰腺癌患者从确诊到去世不到一年时间，能活过五年的微乎其微。医学的发展使很多癌症已有了较好的治疗效果，遗憾的是，胰腺癌恰恰是人们尚未攻克的癌症之一，从预防、诊断、治疗到预后效果都不理想，随着我国生活水平的提高和饮食结构的改变，近年来胰腺癌的发病率呈现上升趋势并且有年轻化的倾向，其病因与吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染及遗传因素有关；近年来的调查报告发现糖尿病人群中胰腺癌的发病率明显高于普通人群；也有人注意到慢性胰腺炎病人与胰腺癌的发病存在一定关系，发现慢性胰腺炎病人发生胰腺癌的比例明显增高；另外还有许多因素与此病的发生有一定关系，如职业、环境、地理等。胰腺癌临床表现取决于癌的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况，其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。腹部饱胀不适、疼痛是最常见的首发症状，进行性加重的黄疸为最主要的临床表现。

由于胰腺癌呈浸润性生长，易浸润胰腺周围的器官及血管，并较早发生淋巴结转移，还可直接侵入神经束膜间隙并沿着神经束扩散，胰腺癌已成为国内外医学界面临的一个重大诊断和治疗难题，至今仍是以手术治疗为主。随着近20年外科技术及麻醉、监护等相关学科的发展，胰腺癌术前可切除性的评估和手术切除范围的研究，成为提高胰腺癌手术切除率及远期疗效的关键。由于胰头癌病人术后多死于局部复发或远位转移，因而在尝试扩大切除范围以达到R0切除（无肿瘤细胞残存）和降低复发率，国内外已有较多经验总结。 R（resection）表示切除，R0为切除后显微镜下无残留，R1为显微镜下有残留，R2为肉眼可见有肿瘤残留。手术切除越彻底，患者越有可能长期存活。但如今全球R0切除现状：大部分并非真正能带来长期生存的R0切除，真正R0切除率不足30%，高达80%的患者在两年内复发。

随着手术技术与路径的创新，包括腹腔镜、机器人胰腺手术、动脉先行路径PD手术、改良区域PD切除术、联合腹腔干切除胰体癌切除术、双层连续胰肠吻合技术等，并运用加速康复外科技术，在围术期综合应用各种措施优化手术流程，术中减少组织创伤、术后早期肠内营养支持，降低费用、术后住院天数、手术并发症发生率及病死率，都有效的促进了患者加快康复。

NccN 胰腺癌指南对“可能切除的胰腺癌”也提出了明确的定义：(1)肿瘤紧贴或包绕肠系膜上静脉、门静脉使管腔狭窄但不累及相邻动脉，或肠系膜上静脉、门静脉局部管腔阻塞但可切除及重建；(2)肝动脉起始处被包绕但腹腔干未受累，或肿瘤紧贴肠系膜上动脉但范围<180°；(3) 无远处转移。以上定义的根据是患者的影像学表现，主要内容是基于相关大血管是否受累以及能否切除重建，其核心内容是上述状态是否可行 R0 切除。NccN 胰腺癌指南认为该类患者不完全切除 (即 R1 或 R2 切除) 的可能性较高，但进行新辅助治疗后，则有相当比例的患者能够获得 R0 切除。

针对“可能切除的胰腺癌”开展“新辅助化疗”， 新辅助治疗的主要目的是期望可以使肿瘤downstage即降阶, 将原本不能切除的肿瘤降期缩小后进行切除，提高手术切除率。理论上，术前的放化疗能不同程度地控制、缩小原发灶，使部分局部进展性胰腺癌停滞、甚至降期，增加患者接受根治性手术的机会；降低肿瘤细胞活性，使其在术中不易播散；抑制术后残留病灶因手术刺激而产生的增殖加速，从而降低肿瘤复发和远处转移的概率；术前癌组织血供好，对放化疗敏感性高；术后肿瘤周围血供发生改变，残留病灶达不到有效的血药浓度，影响辅助治疗效果；新辅助治疗同时可以了解肿瘤对治疗的敏感性，确定患者术后是否需要继续辅助治疗；目前国内新辅助化疗常规方案是GS方案（吉西他滨+替吉奥），经济条件允许的考虑（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）方案。但这两个方案都没有达到人们的预期，能成功降阶的病例有限。国外新辅助化疗常规方案多采用（伊利替康+铂类+5-FU）的方案，但东亚人群中能耐受的较少，所以国内有进行对此方案降低剂量的改良方案。

胰腺癌精准治疗是随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。相比传统诊疗手段，精准医疗具有精准性和便捷性，在胰腺肿瘤方面，运用超声内镜EUS等新兴微创技术与癌症基因精准诊断方法相结合，从而迅速确定对症药物、细胞或免疫疗法，省去患者尝试各种治疗方法的时间，提升治疗效果。现今胰腺癌全基因测序指导靶向治疗的研究是癌症研究的热点领域，利用最新技术，能够高灵敏检测血中微量肿瘤突变基因，肿瘤深度测序指导胰腺癌精准治疗的探索，以为患者提供多个癌症相关基因检测，帮助患者寻找靶向药物和相关临床试验，以及开发出新的治疗策略。胰腺癌精准治疗遭遇的困难远远超出人们的想象，究其原因是胰腺癌的基因变异数远远超过乳腺癌、肠癌和胃癌。长海医院作为中国医师协会胰腺癌分会的主任委员单位，在胰腺癌分会的平台推动下，在全国率先开展“胰腺癌全基因组1000”测序计划。

长海医院胰腺外科是国家重点学科，一直致力于胰腺疾病临床的专业诊治，主要以胰腺肿瘤的早期诊断、胰腺癌根治性手术为主的多学科治疗为重点，力求解决胰腺疑难疾病。互补应用生化、功能影像学和内镜超声方法，优化胰腺肿瘤诊治体系，显著提高胰腺肿瘤诊断的准确性和精准性，为胰腺精准手术的开展给予明确的指导。在胰腺手术治疗方面，对于良性、低度恶性肿瘤，开展腹腔镜、超声内镜引导下的微创精准手术，明显减少患者的手术创伤和医疗费用；对于胰腺恶性肿瘤，充分发挥胰腺外科专业化特长，开拓创新，通过高质量的手术，提高胰腺癌手术切除率、根治性和安全性，努力改善患者的生存率和生活质量。目前已常规开展高难度的精准有效胰腺手术，如：联合血管切除的胰十二指肠切除、全胰切除和胰体尾切除术；保留幽门的胰十二指肠切除、脏器功能保留的胰腺中段切除、保留脾脏的胰尾切除以及全腹腔镜下胰腺微创手术等。不仅在疗效上显著提高胰腺肿瘤手术切除率和长期生存率，更通过技术推广获得来自国内外同行的认可与赞誉。目前，长海胰腺外科主要倡导胰腺疾病“多学科诊治团队”（MDT）的临床转化与实践工作，利用学科优势及技术平台，不仅在术前做到“精确定位”及“精准定性”，更在治疗策略上进行个体化设计，在循证医学的基础上追求安全、高效和减创。

30年来胰腺癌长期预后未得到实质性改善，R0切除是外科手术的目标，但手术难度大，扩大切除未能明显获益，提高R0切除率仍是胰腺癌治疗热点，辅助治疗有益于胰腺癌的长期预后改善。胰腺癌治疗近年经历了规范化、扩大化，现进入微创化和MDT诊治阶段，未来很可能进入精准治疗阶段，最终提高患者长期生存，但精准医学的研究依然面临着很大的挑战与机遇。