经鼻腔滴入干细胞疗法有望成为治疗老年痴呆症的新希望

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老年痴呆症是一种不可逆的神经系统退行性疾病，它会导致记忆、认知、人格和其它神经功能的破坏，严重者最终死亡。随着世界老龄化进程的加快，这类患者的发病数量亦逐年增加;预计到2050年，将达到1.32亿人，这将是整个社会和所累及家庭的沉重负担。

目前，对老年痴呆症，尚缺乏有效的治疗药物和治疗方法。因此，探索有针对性的治疗方法已成为当前的研究热点。越来越多的研究证据表明，脑内炎症是加重老年痴呆的重要原因之一，因此以“降低大脑免疫炎症反应，修复神经损伤”为治疗方向和手段，有可能在一定程度上减缓老年痴呆的病程进展。

《干细胞转化医学》杂志主编-Anthony Atala医学博士介绍说，“为了寻找治疗老年痴呆的可能方法，人们正在研究间充质干细胞及其分泌的细胞外囊泡(MSC-EVs)，因为它们具有神经保护和抗炎的特性。”

2020年6月4号，在《干细胞转化医学》国际期刊杂志中，意大利Silvia Coco博士发表了一篇最新的老年痴呆症，即阿尔茨海默症(AD)小鼠的实验论著。他在研究中阐明：“通过制作转基因3xTg-AD小鼠，经其鼻腔内给予MSC- EVs，首次证明，该疗法可诱导AD小鼠模型发挥免疫调节和神经保护作用。”

Silvia Coco博士领导的研究小组，给一组7个月大的AD雌性小鼠鼻腔内注射了两剂MSC-EVs，两次注射间隔为18小时。21天后，当他们评估研究结果时发现，MSC-EVs有效抑制了AD小鼠大脑内的小胶质细胞激活，增加了树突棘(大脑中提供认知联系的结构)的密度，这和他们的体外研究结果相互一致(图1)。

在既往的研究方法中，主要是以持续数周或数月的脑室内或静脉内给予干细胞方式。Silvia Coco博士则选择经鼻道内滴注MSC-EVs的途径。这种非侵入性途径，其给药时间更短，一定程度上减少了患者的不适感，具有较好的安全性。Silvia Coco博士认为：“仅通过两次鼻道内滴入MSC-EVs，就可以观察到它对小胶质细胞活化和树突棘生长的影响;说明这种经鼻道内滴入的方式具有较好的疗效，未来可以重复进行鼻内滴入，以获得最佳的治疗效果。”

近年来，同济大学附属上海市东方医院功能神经科吴景文主任所领导的课题组专家，对AD动物模型亦采用经鼻滴入方法进行了系列的探索性研究，他们采用的是人源性神经干细胞。研究发现，将高、中、低剂量的神经干细胞(ANGE-S004)经鼻腔滴入APP/PS1转基因AD小鼠，它在鼠脑内广泛分布，并能实现神经分化，降低AD小鼠脑内原有星形胶质细胞密度与Aβ斑块沉积，改善了AD小鼠的认知功能(图2)。

图2a. 绿色荧光蛋白标记的ANGE-S004在AD小鼠脑皮层和海马区广泛分布

图2b. ANGE-S004在AD小鼠脑内分化为神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞

图2c AD小鼠对新物体识别、走迷宫能力明显增强，脑内Aβ斑块沉积显著减少

综合上述结果，东方医院功能神经科课题组研究发现，不同剂量的ANGE-S004经鼻腔滴入后，该干细胞能够迁徙入脑、不影响小鼠和食蟹猴的生理指标及生活状态，具有良好的实验安全性。该干细胞能够在AD模型小鼠脑内存活、并分化为神经元和神经胶质细胞; 它能够改善AD模型小鼠的短期记忆和空间认知功能障碍;降低AD模型小鼠脑内的Aβ沉积水平;它能够降低AD模型小鼠脑内星形胶质细胞介导的神经炎症。这种经鼻滴入神经干细胞的方式改善了AD小鼠的临床症状。

目前，这项老年痴呆的临床研究方案已经获得上海市东方医院干细胞临床研究学术委员会和伦理委员会批准;其研究所采用的是人源神经干细胞制剂，也通过了中国食品药品检定研究院的检查和批准，符合临床应用标准。该项研究正在筹备中，将逐步开展临床研究。

这种经鼻腔在腔镜下给予神经干细胞治疗老年痴呆症的研究方式，在世界上属于首次探索，具有重要的临床应用价值和现实意义。

多数科学家认为，干细胞疗法是目前治疗老年痴呆的研究热点，也是未来的治疗方向。相信随着科技的不断进步，研究者们必将在不久的将来发现大脑衰老和退化的机制，从而为在病因上治愈老年痴呆症奠定基础。

(本号的医学科普文章由同济大学附属东方医院功能神经科医编小组发布，禁止抄袭，盗用必究)