淋巴细胞性垂体炎

淋巴细胞性垂体炎（Lymphocytic hypophysitis，LyH）是人类最晚发现的一种自身免疫性内分泌疾病，以垂体淋巴细胞浸润为特征。多见于妊娠后期或产后年轻妇女，临床表现类似垂体肿瘤，有头痛、视力下降和垂体功能减退等。1962年，Goudie和Pinkerton在尸检标本中报道了首例LyH。1980年，Mayfield等首次通过手术活检标本确定了本病的诊断，从而为临床诊治奠定了基础。到1999年为止，文献共报道了145例活检证实的病例[1]，。本文就近年来有关LyH的临床诊疗进展加以综述。南京医科大学第一附属医院内分泌科武晓泓

1 病因和发病机理

本病的发病机理尚不清楚。多数学者认为这是一种器官特异性自身免疫性疾病，存在细胞免疫和体液免疫的异常[2]。可能与下列环节有关：妇女妊娠期间垂体增生肥大，产后垂体逐步缩小，释放大量垂体抗原；或者胎儿抗原抗体与母体抗原交叉反应；以及产后母体失去胎儿免疫抑制物质，使得免疫调节紊乱等等，引起淋巴细胞浸润垂体，导致组织破坏。另有资料显示，患者病毒感染后可出现垂体功能减退，手术证实为LyH。推测系病毒直接感染垂体或病毒与垂体具有相同抗原，引起机体交叉反应所致。此外，本病易伴发其它自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎等，提示遗传因素在本病的发病机理中也发挥一定作用。

2 病理学特征

垂体活检时，大体标本通常显示垂体增大，但有异于腺瘤，少数标本有囊肿形成[3]，硬脑膜常明显粘连。组织病理学检查可见炎性细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞及散在嗜酸性粒细胞，伴正常垂体前叶细胞变性、孤立性巨细胞和局灶性坏死，纤维组织分布广泛[4]，偶见淋巴滤泡及生发中心。免疫组织化学证实浸润的淋巴细胞主要是CD4+T细胞 [5]，电镜超微结构显示，浸润的淋巴细胞与腺垂体细胞彼此接触，有些处于被吞噬状态，表明局部T细胞介导的细胞毒作用可能是导致垂体炎患者垂体功能减退的主要原因。间接免疫荧光法显示，本病患者体内存在针对垂体前叶的自身抗体[2]。

3 临床表现

本病好发于女性，各年龄阶段均可发病，约70%见于妊娠晚期和产后期妇女，男性受累者约占10% [2]。起病较为隐匿，临床表现多变，大部分类似于垂体腺瘤的表现。

3.1垂体增大和/或肿瘤

妊娠或产后患者常出现垂体增大，并伴有头痛、视力下降、视野缺损（如双颞侧偏盲）等类似垂体肿瘤的临床表现。病变侵犯至附近腔窦，可引起颅神经麻痹、颈内动脉闭塞和脑膜脑炎[2]。本病也可伴发垂体肿瘤，如生长激素腺瘤、生长抑素腺瘤和颅咽管瘤，有学者称其为“继发性垂体炎”[6]。

3.2垂体前叶功能低下

这是LyH最常见、最主要的临床表现。从孤立性单一激素缺乏到严重的全垂体功能减退，表现程度不一，且与垂体大小无关。在孤立性垂体前叶功能减退中最常见的是ACTH缺乏，其妊娠晚期的主要表现是低血糖。垂体激素中以促肾上腺皮质素（ACTH）和/或促甲状腺素缺乏最常见，约占80%。妊娠或产后患者垂体功能减退导致的内分泌靶腺功能不足症状常不明显，而男性患者易出现全垂体功能减退。患者常有乏力、嗜睡、肥胖、毛发脱落、阳痿或闭经等症状。继发性肾上腺皮质功能不足是本病的主要死因[3]。

3.3溢乳

本病泌乳素水平可正常、升高或缺乏[3]。妊娠和哺乳期可出现生理性高泌乳素血症，若垂体炎引起垂体柄压迫，则导致病理性高泌乳素血症和溢乳，但临床上较少见。相反，多数产妇出现产后无乳汁分泌现象。

3.4尿崩症

最早报道于1987年，目前已有22例，约占10%[2]。一旦出现尿崩症，可与垂体腺瘤相鉴别。因为即使较大的垂体腺瘤也极少引起尿崩症。此外，漏斗部神经垂体炎、肉芽肿性垂体炎、Langerhan组织细胞增多症及胚组织瘤也易侵犯垂体柄，导致尿崩症，应注意鉴别。

3.5自身免疫病的症状

约30%的病例合并其它自身免疫性疾病[2]，尤其是甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎及Graves病等）[7]、系统性红斑狼疮[8]、自身免疫性肾上腺炎和恶性贫血等。

总之，LyH临床过程无法预测。许多病例，尤其是妊娠期患者，本病可自发性部分或完全消退。相反，有的病例也可于数月或数年后进展为垂体功能减退。男性患者易出现垂体扩大，向腔窦延伸和眼肌麻痹，垂体功能减退更严重，自然缓解率较低。

4.实验室检查

4.1垂体前叶功能检查

大多表现为多种垂体激素缺乏，如甲状腺功能、肾上腺皮质功能及性腺功能减退。对一般刺激试验如TRH试验、CRH试验等无反应。血泌乳素水平可降低、正常或轻度升高，其升高水平低于泌乳素瘤。生长激素水平可正常、降低或升高，黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）多在正常范围。

4.2垂体后叶功能检查

约10%的患者垂体加压素缺乏。

4.3免疫学检查

可见血沉升高，抗核抗体阳性，抗垂体抗体阳性。最近，Crock发现，70%经活检证实的淋巴细胞性垂体炎患者体内存在一种针对49KD垂体胞浆蛋白的自身抗体[9]。

4.4视野检查

视交叉受压可导致视野缺损，约占32%左右。

4.5影像学检查

4.5.1垂体蝶鞍片：显示垂体窝扩大，蝶鞍基底骨膜增厚等。

4.5.2 CT：是最常用的影像学检查方法。典型表现为对称性均质性增强肿块影，向蝶鞍上方延伸，与垂体瘤相似[10]；或为环状增强，即某一区域衰减伴外周造影剂增强；或垂体柄增大，造影剂增强后延伸至漏斗部或下丘脑。有些病例可累及两侧腔窦，男性多见，伴有眼肌麻痹。病程较久的患者，垂体可因纤维化最终导致空泡蝶鞍。

4.5.3 MRI：图象变化较大。通常T1和T2成像中显示与脑实质等密度的垂体肿块影，可向蝶鞍上区扩展并压迫视交叉[3,10]。若肿块延伸至垂体柄导致其扩大或第三脑室前叶退后消失则高度怀疑漏斗部神经垂体炎。注射造影剂后肿块与周围均质性增强，而垂体大腺瘤无此特征。环行增强、垂体外增强伴硬脑膜尾状物、增强延伸至腔窦或下丘脑均提示垂体炎。

4.6病理学检查

为本病的确诊手段。典型组织学特征是垂体弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润，根据其浸润部位可分为：淋巴细胞性腺垂体炎、淋巴细胞性漏斗部神经垂体炎和两者均侵犯的淋巴细胞性垂体炎。本病无肉芽肿或上皮细胞，可与肉芽肿性垂体炎鉴别[11]。

5.诊断与鉴别诊断

5.1诊断

确诊依据是垂体组织切片内淋巴细胞增生、肥大，严重者被大量纤维组织代替。妊娠中及产后1年内的妇女出现不典型的垂体瘤症状，特别伴有血沉升高，抗核抗体及抗垂体抗体阳性者，应高度怀疑LyH的可能。

5.2鉴别诊断

5.2.1 Sheehan综合征：在产后垂体功能减退患者中首先要排除的疾病是Sheehan综合征，后者有典型的产后大出血病史。有学者指出，先前诊断的某些Sheehan综合征实际上系LyH [12]。

5.2.2 泌乳素瘤：妊娠期间出现泌乳素瘤可导致垂体肿块增大和视力受损。但血中泌乳素显著升高，其他激素多正常。

5.2.3 垂体无功能腺瘤：临床表现类似于LyH，可见于各年龄组，有时需手术方可鉴别。

5.2.4 其它：Langerhan组织细胞增多症及肉芽肿性垂体炎也可导致垂体扩大以及垂体压迫症状，临床上需要与LyH鉴别。

6.治疗

鉴于LyH的病程无法预测，其治疗尚无确定的方案，包括随访观察、药物治疗、垂体活检和手术治疗等。

6.1 随访观察：对于临床表现不明显的病例可定期检查视野和垂体功能。有些患者垂体功能可部分甚至全部恢复正常[13]。

6.2药物治疗：

6.2.1 溴隐停：适用于伴有泌乳素升高的妊娠期患者，可降低泌乳素水平，改善视野缺损，但对垂体瘤瘤体大小无明显影响[3]。

6.2.2 补充靶腺激素：对垂体功能减退患者应进行针对性治疗，适当补充肾上腺皮质激素、甲状腺激素及性腺激素。尿崩症者应给予人工合成的抗利尿激素替代品等。

6.2.3 类固醇激素：抗炎作用可降低垂体瘤大小，迅速有效地改善视野缺损，使患者免受手术之苦[2]。有报道9名患者接受了抗炎剂量的泼尼松（60mg/d）或地塞米松（4mg/d）治疗，8例症状和体征得到改善，但减量或停药后复发。其中1例两次停药复发后出现垂体瘤自发消退。Kristof等[14]观察了大剂量甲基强的松龙冲击治疗的疗效，发现9位病人中4例垂体功能改善，7例MRI垂体扩大有好转。

6.3 手术治疗：适用于垂体肿块迅速增大并伴视力受损的患者，但易出现永久性垂体功能减退甚至全垂体功能减退。有学者提出取少量垂体组织活检明确诊断即可，但这一保守疗法有以下缺点[15]：（1）若活检提示为垂体腺瘤，将增加二次手术切除的死亡率；（2）由于正常垂体前叶组织或并发腺瘤时均可有淋巴细胞浸润，少量组织活检可导致漏诊或误诊；（3）可引起本病缓解后复发[16]。鉴于以上因素，有人建议对本病进行垂体肿块全切术，以便确诊并根治。但由于垂体肿块致密纤维化，与周围正常结构粘连，垂体全部切除较难实施。一旦切除垂体，患者应接受激素替代治疗，并定期监测激素水平。

7.结论

近来随着诊治水平的提高，有关LyH的报道逐年增多。当垂体肿块与妊娠、自身免疫性疾病或尿崩症并存时，应考虑本病。一般患者可随访观察或药物治疗，密切监测垂体功能和视力视野状况。手术活检仍是目前公认的确诊和治疗的主要手段。开发术前具有确诊价值的血清学检查是今后的研究重点。

参考文献

[1]Beressi N，Beressi JP，Cohen R，et al. Lymphocytic hypophysitis. A review of 145 cases. [J]. Ann Med Interne (Paris),1999,150:327-341.

[2]Crock P. Lymphocytic hypophysitis. [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes, 1997,4:115-123.

[3]Tamiya A，Saeki N，Kubota M，et al. Unusual MRI findings in lymphocytic hypophysitis with central diabetes insipidus. Neuroradiology [J]. Neuroradiology,1999,41:899-900.

[4]Thodou E, Asa SL, Kontogeorgos G, et al. Clinical case seminar:lymphocytic hypophysitis: clinicopathological findings [J]. J Clin Endocrinol Metab,1995,80:2302-2311.

[5]Crock PA. Pituitary autoantibodies and hypopituitarism [J]. Clin Pediatr Endocrinol, 1996,5(suppl 8):9-16.

[6]Sautner D, Saeger W, Ludecke DK,et al. Hypophysitis in surgical and autoptical specimens [J]. Acta Neuropathol,1995,90:637-644.

[7]Barbaro D，Loni G. Lymphocytic hypophysitis and autoimmune thyroid disease [letter] [J]. J Endocrinol Invest，2000,23:339-340.

[8]Ji JD，Lee SY，Choi SJ，et al. Lymphocytic hypophysitis in a patient with systemic lupus erythematosus [J].Clin Exp Rheumatol,2000, 18:78-80.

[9]Crock PA. Cytosolic autoantigens in lymphocytic hypophysitis [J]. J Clin Endocrinol Metab, 1998,83:609-618.

[10]Ahmadi J, Meyers GS, Segall HD, et al. Lymphocytic adenohypophysitis:contrast-enhanced MRI imaging in five cases[J]. Radiology, 1995,195:30-34.

[11]Gazioglu N. Lymphocytic and granulomatous hypophysitis:experience with nine cases [J]. Neurosurgery，2000,46:1268-1274.

[12]Patel MC, Guneratne N, Haq N, et al. Peripartum hypopituitarism and lymphocytic hypophysitis[J]. Quart J Med,1995,88:571-580.

[13]Yamakita N，Iwamura M，Murai T，et al. Spontaneous recovery from pathologically confirmed lymphocytic adenohypophysitis with a dramatic reduction of hypophyseal size [J]. Intern Med，1999,38:865-870.

[14]Kristof RA，Van Roost D，Klingmuller D，et al. Lymphocytic hypophysitis: non-invasive diagnosis and treatment by high dose methylprednisolone pulse therapy? [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1999,67:398-402.

[15]Jenkins PJ, Chew SL, Lowe DG, et al. Lymphocytic hypophsitis:unusual features of a rare disorder [J]. Clin Endocrinol,1995,42:529-534.

[16]Nishioka H，Ito H，Fukushima C. Recurrent lymphocytic hypophysitis: case report [J]. Neurosurgery, 1997,41(3):684-686.