淋巴瘤细胞白血病

症状

临床表现大多被淋巴瘤所掩盖，主要为长期不规则中至高度的发热，伴浅表淋巴结和/或胸、腹腔淋巴结肿大，肝脾肿大也较常见。由于大多数患者已反复化疗，有效者上述现象已消失或已不明显。淋巴瘤细胞白血病大多发生在治疗后复发的淋巴瘤患者，上述淋巴瘤的典型临床表现在部分患者中又复现，诊断多无困难。但少部分淋巴瘤细胞白血病为病人复发的主要表现，如出现贫血、出血、骨痛等，应注意血象及骨髓检查才能确诊。

诊断的主要依据为骨髓中出现20%以上的淋巴瘤细胞，并持续存在，有经验的检验师不难和其他急性白血病区别。只有极少数淋巴瘤患者，以白血病为淋巴瘤的首发表现，而此前无明确的淋巴瘤史，往往易误诊为急性淋巴细胞白血病。由于淋巴瘤一旦进展至白血病均应按急性白血病治疗，即改用治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案，故对患者来说二者鉴别不清也不会影响治疗。当然二者预后可能不同，急性淋巴细胞白血病，尤其是儿童患者的预后明显好于淋巴瘤细胞白血病。

病因

淋巴瘤细胞白血病的病因：

1、放射 放射导致白血病的作用已经肯定，且与受照剂量(>100cGy)、次数(累积剂量)有关。日本原子弹爆炸幸存者中急性白血病发病率增加近20倍，发病率高峰在放射接触后6到7年。强直性脊柱炎(过去采用放射治疗)和放射工作者的白血病发生率也相对较高。放射诱发的白血病一般以急、慢性髓系白血病(acute、chronic mycloid leukemia,AML、CML)为主，次为ALL，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)少见。

2、病毒 能及早知道出现淋巴瘤细胞白血病的病因，人们才能够做好预防工作，病毒引起人类白血病尚没有直接证据。然而间接发现Burkitt，淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma,ATL)的发生有病毒受累。已证实Burkitt淋巴瘤细胞中有含Epstein-Barr(EB)病毒(疱疹家族DNA病毒)的基因组插入，说明EB病毒是本病的致病原，不过淋巴瘤的发生更可能是一个多步骤过程。ATL已肯定是由人T细胞白血病的致病。

3、化学物质 导致淋巴瘤细胞白血病的主要病因很多，人们要及时了解这些常识才行，多种化学物质可导致细胞染色体损伤和造血干细胞突变。苯和甲苯是被广泛承认的白血病致病原因，患者多在接触这类物质1至5年后发病，且发病前常有一段骨髓增生不良和全血细胞减少的病史。

4、遗传易感性 某些少见的先天性染色体异常患者继发急性白血病的危险明显增加。Down综合征(先天愚型)患儿AML或ALL发病率是常人的20倍，Klinefelter综合征、Fanconi贫血、Blom 综合征和多发性神经纤维瘤发生AML和ALL的机会均较高。此外，急性白血病患者同胞的白血病发病率比无关人群高4至5倍;单卵孪生子中一人发生白血病，另一人也有20%的可能也在一年内患病。

检查

①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；

②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；

③B症状：盗汗、发热、体重减轻；

④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白 等； 

⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、 β2-MG等；

⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴 别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规 随访无需骨髓检查；

⑦常规染色体核型分析（CpG 刺激）；

⑧HBV 检测；

⑨有条件的单位尽可能进行FISH 检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建议 开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、 SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预 后和指导治疗。

特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。

注：典型的免疫表型： CD19 + 、CD5 + 、CD23 + 、CD10- 、FMC7- 、CD43 +/- 、 CCND1- ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱 表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B 细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1） 或>25%的B细胞sIg不表达。

诊断

诊断：达到以下3项标准可以诊断：

①外周血B淋巴细胞（CD19+ 细胞）计数≥5&times;109 /L；B淋巴细胞<5&times;109 /L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。

②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。

③典型的免疫表型：CD19 + 、CD5 + 、CD23 + 、CD10- 、FMC7- 、CD43 +/- 、 CCND1- ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱 表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。

治疗

（一）治疗指征：不是所有患者都需要治疗，只有具备以下至少１项时方可开始治疗。

1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2. 巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 

3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6 个月。 当初始淋巴细胞<30&times;109 /L，不能单凭 LDT 作为治疗指征。

5. 淋巴细胞计数>200&times;109 /L，或存在白细胞淤滞症状。

6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7. 至少存在下列一种疾病相关症状：

①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；

②严重疲乏［如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动］；

③无 感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；

④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。 不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结肿大情况和血常规等

（二）一线治疗选择根据FISH结果［del（17p）和del（11q）］、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病（CIRS评分）和身体适应性极其重要。体能状态良好（包括肌酐清除率≥70ml/min及CIRS评分≤ 6分）的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。

1. 无del（17p）/p53基因突变或del（11q）CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受 嘌呤类似物）：

①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗 （RTX）；

②环磷酰胺±泼尼松±RTX；

③RTX；

④皮质类固醇冲击疗法。 

（2）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6 分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②苯丁酸氮芥± 泼尼松 ±RTX；

③ 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX； 

④RTX；

⑤氟达拉滨±RTX；

⑥克拉屈滨±RTX。 

（3）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC± RTX±M）；

②苯达莫司汀±RTX；

③氟达拉滨±RTX； 

④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

⑤环磷酰胺±泼尼松± RTX。

2. 伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）： 

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。 

（2）HDMP（大剂量甲泼尼龙）±RTX±新鲜冰冻血浆（FFP）。

（3）调整的Hyper-CVAD±RTX。 

（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。 

（5）氟达拉滨±RTX。

（6）苯达莫司汀±RTX。 

（7）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。 

（8）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

3. 伴del（11q）患者的治疗方案推荐（按优 先顺序）： 

（1）≥70 岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6 分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

③环磷酰胺±泼尼松±RTX；

④减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

⑤RTX；

⑥氟达拉滨±RTX。 

（2）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

②苯达莫司汀± RTX；

③氟达拉滨±RTX；

④苯丁酸氮芥±泼尼松± RTX；

⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（三）复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓 解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败 （未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD。 复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。

1. 无del（17p）/p53基因突变患者的治疗方案推荐（按优先顺序）： 

（1）持续缓解≥2年：重复一线治疗方案或选用新方案。 

（2）持续缓解<2 年：首选一线治疗未用过的治疗方案。≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

③HDMP±RTX；

④来那度胺/沙利度胺±RTX；

⑤剂量密集RTX；

⑥新鲜冰冻血浆+RTX；

⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。 

<70岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）： 

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

②苯达莫司汀±RTX； 

③HDMP±RTX；

④调整的 HyperCVAD±RTX；

⑤来 那度胺/沙利度胺±RTX；

⑥OFAR（奥沙利铂+氟达拉 滨+阿糖胞苷±RTX）；

⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX； 

⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

2. 伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗 方案）： 

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。 

（2）HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。 

（3）调整的HyperCVAD±RTX。 

（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。 

（5）苯达莫司汀±RTX。 

（6）来那度胺/沙利度胺±RTX。 

（7）OFAR。 

（8）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。 

（9）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（四）新药治疗近年来欧美国家针对CLL的治疗药开发获得快速发展，已经上市药物包括阿仑单抗、GA101、奥法木单抗（Ofatumumab）、依鲁替尼、 Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。

（五）造血干细胞移植 自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是 CLL 的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。

适应证：

①氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；

②具有p53基因异常的患者；

③伴del（11q），治疗仅达≤PR的患者；

④Richter转化患者。

（六）并发症治疗 

1. Richter综合征：伴有弥漫大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。 

2. 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋 白（IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等治疗。 

3. 感染：感染的防治包括：CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。

（七）支持治疗 

1. CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5g/L。 

2. 每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。

预后

目前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区（IGHV）突变状态及片段使用、染色体异常［CpG刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p） （p53 基因缺失）等］、基 因 突 变（p53、NOTCH1、 SF3B1、BIRC3、MYD88）、CD38、ZAP70 及 CD49d表达等。具有del（17p）和（或）p53基因突变的患者预后最差；del（11q）是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。

预防

在生活中，只要引起足够的重视，就可以减少恶性淋巴瘤的发生。避免病毒感染、适当体育运动增强机体免疫力。避免容易导致形成肿瘤的诱发因素，包括放射线，包括辐射，包括有机化合物。早发现、早诊断、早治疗。