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围手术期输血和辅助治疗指南

——美国麻醉医师学会围手术期输血和辅助治疗特别工作组更新

兰州大学第二医院心外科柳德斌

     该指南由一个10人小组制定,包括以下成员:来自美国不同地区的私立和公立医院的麻醉医师,一名外科医师,一名输血专业的病理学家,一名产科医师和两名方法学家。他们按照严格的方法学程序更新指南,并使用以下词汇描述所得证据的强度。
     支持(support):采用足够随机对照试验(RCT)得到荟萃分析结果,提示临床干预和临床结果之间有统计学显著性差异(P< 0.01)。

     建议(suggest):用来自个案报道和描述性研究的信息推断临床干预和结果的关系,这类信息没有统计学意义。
     可疑(equivocal):信息来自定性资料,没有足够的信息推断临床干预和结果的关系,比较研究也没有发现统计学显著性差异。
     当文献缺乏科学证据时,用以下词汇描述:
     沉默(silent):无证据表明该干预有益。
     不充分(insufficient):发表的调查临床干预和结果的研究太少。
     缺乏(inadequate):目前的研究还不能用来评价干预和结果的关系。
     从ASA会员中收集正式的调查信息,下面的词汇用来描述会员对于调查各个项目的回答。采用5分制,从强烈反对(strongly disagree)到强烈赞同(strongly agree),3分为可疑(equivocal)。
     强烈赞同:至少50%的回答是5分。
     赞同:至少50%的回答是4分或4~5分。
     可疑:至少50%为3分。
     反对:至少50%为2分或1~2分。
     强烈反对:至少50%为1分。    
     美国麻醉医师学会(ASA)2006年更新了围手术期输血和辅助治疗的工作指南(Anesthesiology 2006,105:198-208),新指南较1995年版指南的内容更为广泛。    
    术前评估
     术前评估病人的输血和辅助治疗包括:(1)复习医疗记录;(2)访视病人或家属;(3)复习实验室结果。虽然比较性研究不足以评价复习医疗记录和访视病人对围手术期的影响,但是文献报道了某些病人与输血并发症有关的特征。这些特征包括(不仅限于以下特征):先天或后天的疾病,如Ⅷ因子缺乏、镰状细胞贫血、特发性血小板减少性紫癜和肝脏疾病。文献还提示,一些术前实验室检查[(如血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、凝血检查]可能预测输血的需求或大量失血。小组成员和ASA会员都强烈赞同:复习先前的医疗记录、访视病人和复习Hb及Hct结果是术前评估的组成部分。小组强烈赞同而ASA会员赞同:术前应该复习凝血状况。
     推荐意见 术前评估应该包括:复习医疗记录,进行体格检查和访视病人或家属以确定是否有以下危险:(1) 器官缺血(如心肺疾病),这可能影响最终的红细胞输注指征(如Hb水平);(2) 凝血疾病(如用华法林、氯吡格雷、阿司匹林),它们可能影响输血中非红细胞的成分;(3)检查是否存在先天或后天血液病,如使用维生素或中草药可能会影响凝血,以前反复使用的药物(如抑肽酶)也会引起过敏反应;(4)向病人告知输血的利弊,并征求他们的意见。目前的术前检查包括但不限于Hb、Hct和凝血,并根据病人情况检查其他项目。   
    术前准备
     术前准备包括:(1)停用或减少抗凝治疗;(2)预防用药(如抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸)以改善凝血和减少出血;(3)防止或减少同种输血需求。
     目前关于推迟手术等待抗凝药物作用消退的文献还不多。有文献支持在大型手术(如择期心脏和整形手术)中使用抑肽酶可以减少失血和输血的病人数。也有文献支持用ε-氨基己酸和氨甲环酸可以减少失血,但是这些药物对减少输血病人数的作用仍不明确(可疑)。有文献报道了抗纤溶药物的不良转归,包括移植物血栓形成或罕见的大量血栓形成,以及再次使用抑肽酶可能发生严重的过敏反应。
     在特殊的人群中(如肾功能不全、慢性疾病导致的贫血、拒绝输血者),有文献支持用促红素能降低每个病人的同种输血量和需要输血的病人数,但维生素K的作用缺乏足够的文献支持。
     文献支持住院前自身储血能有效降低同种输血量和输血的病人数,同时也指出采用自体输血的某些不良后果(如差错引起的输血反应,细菌污染)。
     小组成员和ASA会员都强烈赞同择期或非急诊手术前应该停用抗凝剂(如华法林、氯吡格雷、阿司匹林);也都赞同上述手术应该在抗凝剂作用消退后再进行。如果预测会有大量失血发生,应该给予抗纤溶药;使用促红素能降低同种血的应用;术前使用维生素K可以对抗华法林的作用从而避免新鲜冰冻血浆(FFP)的使用。ASA会员赞同但小组成员质疑:对需要或要求自体血的患者术前应进行自身储血。他们都反对在病人血红蛋白高于10 g/dl时输还自身储血。
     推荐意见 术前应尽可能充分评估以纠正或制定输血相关危险因素的处理方案。择期手术病人的术前准备应包括术前有充分时间停用抗凝治疗。假如时间不够,手术应该延期直到药物作用消退。该小组提出氯吡格雷的作用可能会持续一周,而华法林的作用可能持续几天,这取决于病人对拮抗药物的反应(如维生素K、凝血酶原复合物、重组Ⅶ因子活化物、FFP)。当改变抗凝状态时要权衡血栓形成与增加出血之间的风险。要确保病人大量出血需输血时,能迅速得到血液和血制品。
     抗纤溶治疗不是常规。然而,这些治疗可以用于大出血高风险的手术病人(如再次心脏手术)以减少同种输血量。抗纤溶治疗的风险/效益比应该依个体评估。
     促红素应该在特殊的人群中(如肾功能不全、慢性疾病导致的贫血、拒绝输血者)用以降低同种输血的需求。小组成员认为促红素的使用既昂贵又耗时(需要几周)才能显著增加血红蛋白浓度。维生素K或者其他华法林拮抗剂可用以拮抗华法林并避免FFP的使用。
    需要或要求自体输血的病人可以在入院前行自身储血。但是,小组成员担心术前引起的贫血可能会增加整个术中自体血或同种血的需求和医疗费用。   
    术中和术后失血与输血
     术中和术后的干预包括:(1)输红细胞;(2)凝血障碍的处理;(3)输血不良反应的监测和治疗。
     (一)输红细胞
     术中和术后可能或实际失血的处理包括:(1)监测失血量;(2)监测血红蛋白和红细胞压积;(3)监测生命器官的氧合和灌注是否不足(如血压、心率、体温、血氧饱和度);(4)输注同种红细胞或自体血(如等容血液稀释和术中红细胞回收)。
     现有文献均不足以评价术中或术后特殊监测方法能检出生命器官的氧合和灌注的效能,或作为需要输注红细胞的指征。有文献支持急性等容血液稀释和术中红细胞回收能减少某些手术(如心脏手术、肝脏手术、大的整形手术)病人同种输血单位数。但文献对这两种技术能否降低输血病人数的结论仍不明确。虽然在美国术后红细胞回收还不普遍,但是文献提示这种技术可以降低病人输血人数。
     自上次工作指南发布以来,尽管已有大量的文章发表,但是文献中还没有精确界定何时应当输血的信息。虽然许多试验都评价了输血阈值对病人转归的影响,但是还没有文献能充分界定手术大量失血病人的输血指征。
     小组成员和ASA会员都强烈赞同:应定时肉眼评估手术视野并与手术组沟通以评估有无大量微血管出血(即凝血障碍);持续监测生命器官的氧合和灌注不足。他们强烈支持血红蛋白低于6 g/dl时应给予红细胞,高于10 g/dl时则不必输入红细胞。他们赞同:当需要或要求自体输血时,急性等容血液稀释和术中或术后红细胞回收都是切实可行的选择。术后反复床旁抽血和其他实验室检查也可能导致明显的进行性失血。ASA会员赞同术后红细胞回收是避免或将同种输血降低到最少量的可行方法,但小组成员表示怀疑。
     推荐意见
     1. 监测失血
     肉眼定时评估手术野失血以评估大量微血管出血(如凝血障碍),但应使用定量测量失血量的标准方法(如吸引器和纱布)。
     2. 监测生命器官的氧合和灌注不足
     应用传统监测系统(血压、心率、氧饱和度、尿量、心电图)评估生命器官是否有足够的氧合和灌注,并在恰当的时候使用特殊的监测手段(如超声心动图、混合静脉血氧饱和度和血气检测等)。
     3. 监测输血适应证
     在病人有大量失血或有器官缺血表现时测量Hb或Hct。Hb低(如年轻健康病人,低于6 g/dl)通常应给予红细胞,尤其是急性贫血;Hb高于10 g/dl时不必输入红细胞,但上述结论可以在预期有失血时加以改动。

Hb在6 g/dl~10 g/dl之间者,应根据病人器官缺血的进行性表现(速度和程度)、血容量及病人在氧合不足时发生并发症等危险因素来决定是否给予红细胞,危险因素包括低心肺储备和高氧耗。
     4. 同种红细胞或自体输血
     先使用晶体或胶体液来保持足够的血管内容量和血压,按上述规定指标输注红细胞以保持器官灌注。有条件时,可采用术中或术后血液回收和其他措施(如控制性降压)以减少失血。虽然很少使用但急性等容稀释也是一种选择。
     (二) 凝血障碍的处理
     术中或术后凝血障碍处理包括:(1)肉眼评估手术野和检测凝血指标;(2)输注血小板;(3)新鲜冰冻血浆(FFP)输注;(4)冷沉淀输注;(5)使用药物治疗大失血(如去氨加压素、表面止血剂);(6)重组活化Ⅶ因子。
     肉眼评估手术野是一种标准方法,而且也是评价微血管出血和失血量所必需。实验室监测包括术中或术后床旁评估。失血病人的凝血检查也是标准的方法,文献提示凝血检测结果与围手术期失血相关,它取决于血管内扩容量所用的液体种类。文献支持使用去氨加压素和表面止血剂治疗大量出血。虽然还没有足够量的已发表的临床研究证明重组活化Ⅶ因子治疗微血管出血有效,但许多个案报告了在标准治疗失败后它是有效的急救药物。

     自从1995年版指南发布以来,已经有大量文章发表,但文献还没有能准确界定何时输注成分血的相关信息。尽管有大量的试验已就输血计算方法对病人和输血转归作出评价(尤其是心脏手术),但是尚没有足够的文献可以界定手术大量失血病人凝血障碍的特殊输血量计算法。

2006年美国麻醉医师学会(ASA)发布了“围手术期输血和辅助治疗指南”(Anesthesiology 2006,105:198,以下简称指南)。该指南是继1995年版指南发表10年来的第一次修订,值得认真阅读与参考。    
    指南的代表性和科学性
     为什么ASA如此关注围手术期的输血和治疗?因为手术输血有2/3要经麻醉医师之手,有了指南才能有效规范麻醉医师的临床工作,作好围手术期的血液保护。为什么指南的修订必须有外科医师的参与,因为有2/3的输血是他们下达的指令,没有他们的输血指征共识,就不能有效降低同种输血量和输血的病人数。因此,修订指南的10人工作小组除麻醉医师之外,还有一名外科医师、一名产科医师、一名输血有关的病理学家和两名方法学家参与,使指南更具有代表性、客观性和权威性。
     近10年来输血学的发展,尤其是循证输血和输血指征的研究,使指南的更新有了严格的方法学程序,如指南将证据的强度分为支持(support)、建议(suggest)和可疑(equivocal)三个层次。为使指南更贴近临床,小组对ASA会员展开调查,将收集的问卷用5分制进行表述,按5分到1分划分为强烈赞同(strongly agree),赞同(agree)、可疑(equivocal)、反对(disagree)强烈反对(strongly disagree)。这使指南更具有科学性、可操作性和指导性。    
    术前评估与准备
     小组成员和ASA会员都强烈赞同,术前要复习医疗文件、访视病人和复习血红蛋白(Hb)及红细胞压积(Hct)的检查结果。小组成员强烈赞同而ASA会员赞同:术前应复习凝血状况。在择期或非急症手术前应该停用抗凝剂(如华法林、氯吡格雷、阿司匹林),或在抗凝剂作用消退后再行手术。华法林的作用可持续几天,氯吡格雷的作用可能持续一周。维生素K或华法林拮抗剂可避免新鲜冰冻血浆(FFP)的使用。
     术前抗纤溶治疗不是常规,但可用于大出血高风险病人(如再次心脏手术)。促红细胞生成素(促红素)应该在特殊人群中(如肾功能不全、慢性疾病导致的贫血、拒绝输血者)应用,但小组成员认为促红素提高Hb浓度既昂贵又耗时(需几周)。
     入院前自体储血能有效降低同种输血量和输血病人数,但小组成员担心术前会引起贫血、增加医疗费用和术中输血需求,而且还可能因差错导致输血反应、细菌污染等不良后果。
     术前应告知病人输血的利弊,并征求他们的意见。   
    红细胞输血指征
     小组成员和ASA会员都强烈赞同Hb低于6 g/dl时应给予红细胞,尤其是急性贫血,Hb高于10 g/dl时则不必输用。这一点语气比1995版指南更加坚定。至于Hb 6~10 g/dl之间者,应根据器官缺血的速度和程度,病人的血容量及氧合不足时发生的并发症,低心肺储备和高氧耗等危险因素来决定是否给予红细胞。一般先用晶体液或胶体液保持足够的血压和血容量,有条件时可采用术中、术后血液回收和控制性降压以减少失血。容量治疗和血液稀释是减少失血和输血的第一道防线,输血指征是血液保护的核心,Hb和Hct是输血指征的“眼睛”,我们应当减少那些不必要的输血。有文献支持急性等容血液稀释和术中红细胞回收能减少大手术输血的单位数,但文献对这两种技术能否降低输血病人数仍无明确结论。
     怎样监测和评估生命器官的氧合和灌注?传统的监测指标是病人的血压、心率、血氧饱和度、尿量和心电图,特殊的监测手段有血气、混合静脉血氧饱和度和超声心动图等。但文献均未能充分评价他们的效能或能否作为输注红细胞的指征。虽然有许多试验评价了输血阈值对病人转归的影响,但是手术大量失血病人的输血指征还没有充分界定。
     小组成员和ASA会员都强烈赞同,应定时肉眼评估手术野并与手术组人员沟通,共同评估大量微血管出血(即凝血障碍),并使用定量法测量失血量(如吸引器和纱布)。   
    凝血障碍的处理
     术中或术后凝血障碍的处理包括:(1)肉眼评估手术野和行实验室检查;(2)血小板输注;(3)FFP输注;(4)冷沉淀输注;(5)使用药物治疗大失血(如去氨加压素、表面止血剂);(6)使用重组活化Ⅶ因子(rⅦa)。这6项中既包括成分输血,又包括辅助治疗。
     1. 肉眼评估大量失血量应包括吸引瓶血量和手术引流量。实验室检查应包括血小板计数、凝血酶原时间(PT)或国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(aPTT),其他检验包括纤维蛋白原、血小板功能、血栓弹力性图(TEG),D-二聚体(D-Dimers)和凝血酶时间(TT)。
     2. 血小板输注
     血小板功能正常的外科或产科病人,血小板计数如高于100×109 /L不是输注血小板的指征,但大量失血时低于50×109 /L就应输血小板。经阴道分娩或手诊疗性操作出血少,血小板计数小于50×109 /L的病人也可以进行。笔者认为接受硬膜外麻醉穿刺病人的血小板不得少于80×109/L。如血小板计数不低,但已知或疑有血小板功能异常(如使用氯吡格雷、体外循环)和微血管出血者,也是输血小板的指征。
     血小板计数在50×109~100×109/L之间是否需要治疗(包括预防性治疗),应该根据血小板功能是否有障碍,或有进行性出血,以及出血进入闭合腔(如大脑或眼睛)的风险来决定。如血小板减少症是由于血小板破坏增加(如肝素诱发的血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜,以及血栓形成性血小板减少性紫癜),预防性输注血小板不仅无效也没有指征。
     成人输用一个治疗量血小板,大约可提高血小板数7.5×109~10×109/L。
     3. FFP输注
     指南明确指出,PT、 INR、aPTT正常不是输注FFP的指征,其使用主要针对大量微血管出血(即凝血障碍)和凝血因子缺乏:(1)PT大于正常值1.5倍或INR大于2.0或aPTT大于正常值2倍;(2)输入超过人体一个血容量的血液(大约70 ml/kg)时,为纠正病人继发的凝血因子缺乏;(3)用于拮抗华法林治疗;(4)纠正已知的凝血因子缺乏;(5)必须使用肝素时病人发生肝素抵抗(抗凝血酶Ⅲ缺乏)。
     指南强调,FFP不用于单纯增加血容量或白蛋白浓度,应防止滥用FFP扩容。FFP通常10~15 ml/kg即可,紧急拮抗华法林5~8 ml/kg即足。
     4. 冷沉淀输注
     出血病人输注冷沉淀主要为纠正纤维蛋白原的缺乏,如纤维蛋白原浓度高于150 mg/dl不必输注冷沉淀。输注指征是:(1)有大量微血管出血,纤维蛋白原浓度低于80~100 mg/dl者;(2)大量输血发生大量微血管出血的病人;(3)先天性纤维蛋白原缺乏的病人。输注冷沉淀前应该尽可能知道病人的纤维蛋白原浓度。
     纤维蛋白原浓度在100~150 mg/dl之间,应视出血情况的风险而定。患血管性血友病(von Willebrand)的出血病人应输入冷沉淀。每单位冷沉淀含150~250 mg纤维蛋白原,每单位FFP含2个单位冷沉淀的纤维蛋白原量。

     5. 药物治疗
     大出血时,文献支持使用去氨加压素或表面止血剂如纤维蛋白胶或凝血酶胶。
     6. 重组活化Ⅶ因子(rⅦa)
     大量微血管出血中,有多个个案报告在标准治疗失败后,rⅦa是有效的急救药物。  
    输血的不良反应
     输血不良反应包括
     1. 细菌污染:血制品的细菌污染以血小板最常见,也是输血死亡的首要原因。因为血小板在20℃~24℃室温下储存可增加细菌生长的危险。如病人在输入血小板后6小时内发热,有可能是污染的血小板引发的败血症。     2. 输血相关性急性肺损伤(TRALI):是输血数小时后某些白细胞抗体引起的免疫反应,从而导致非心源性肺水肿。TRALI是输血相关死亡第二大死亡原因,但多数病人在96小时内可以恢复。
     3. 感染性疾病 是输血治疗的另一主要不良反应。输血后肝炎和自身免疫缺陷综合征的传播主要和同种输血有关。人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)和西尼罗河病毒(West Nile)都可以使用核酸技术检出,但疟疾、锥虫病(Chagas)、严重急性呼吸综合征(SARS)和变异型克雅病(Creutzfeldt-Jakob)还无法检测。
     4. 输血反应 全麻可能会掩盖病人溶血和非溶血输血反应的症状,并可能将溶血反应的体征,如低血压、心动过速、血红蛋白尿和渗血归咎于其他原因,而且也不易观察到非溶血性输血反应最常见的体征(包括发热、寒战或荨麻疹)。
     小组成员和ASA会员都强烈赞同用气道压峰值、尿量和颜色评估输血反应。  
    结语
     1. ASA 2006围手术期输血指南不仅是麻醉医师的技术规范,也必须有外科医师的参与和支持,否则指南就难以贯彻执行。
     2. ASA 2006输血指南使我们对红细胞输注、血小板输注和FFP输注的指征更明确、清晰,认识上也更加深入、具体,但对血小板输注还需深入研究。
     3. ASA 2006输血指南的重点是有效降低每个病人的同种输血量和需要输血的病人数,有效治疗凝血障碍和防治输血不良反应,使输血工作更集约化和科学化。不输、少输是上策,但对手术大出血病人的输血指征文献未能充分界定。
     4. 为了减少不必要的输血和安全用血,我们应加强血液保护的措施,如血液稀释、血液回收和控制性降压。我们还应加强输血不良反应的监测和治疗,特别是细菌污染、TRALI和血液传播疾病病人的预防处理。
     5. 全麻会掩盖病人溶血和非溶血反应的症状和体征,应引起麻醉医师的警惕。