抗结核药物不良反应的处理

       抗结核治疗过程中出现药物不良反应时，应采取积极、谨慎的态度稳妥处理。首先精神上要安慰病人并及时对症处理，然后明确是哪种药引起的不良反应，严重者应立即停药。

(一)处理原则

1.根据药物不良反应的类型及严重程度而采取不同的措施。对症状比较轻的副反应，可在医护人员的密切观察下继续治疗，同时采取对症处理。凡出现明显中毒或严重过敏反应的，一般应停药。

2.确定是哪种药引起的不良反应。

3.病人出现药物不良反应后，应尽快向县（区）结防所报告，嘱病人到结防所诊治。特殊情况下（如过敏性休克）要先组织抢救，待病情稳定后再将病人转到结防所做进一步处理。

4.对出现的不良反应及处理应在病历上做好记录。如出现严重的不良反应（如急性中毒、过敏性休克、剥脱性皮炎），除应在病历上做好记录外，还应将病人所服的药品及服药记录予以现场封存，以备进行检验和法律纠纷的解决。

5.是否改变治疗方案应由结核所医生决定。

6.对于儿童、老年、营养不良或低体重的病人，出现药物不良反应时，特别要小心谨慎。

(二)抗结核药物不良反应的处理

1.胃肠道反应：常由PAS、PZA、RFP等引起，可出现恶心、呕吐、胃痛、胃酸、腹胀，为抗结核药最常见的副反应。轻者可以采取分服（如PZA，分3次服、每次服0.5g），或改变服药时间（如RFP由晨起空腹服改为夜间睡前服）的方法处理。也可以给予小苏打、乳酶生、吗叮啉等对症药服用。

2.药物性肝损害：使用药物过程中出现的肝功能异常通称为药物性肝损害。

(1)病理类型和临床特点：急性药物性肝病的临床及病理类型包括急性肝炎型、急性脂肪肝型、肝内胆汁淤积型、混合型和过敏反应型。

①急性肝炎型（毒性代谢产物导致肝损伤）的机制：某些药物在肝内经细胞色素P450氧化或还原后，产生一些毒性代谢产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+－ATP酶系，使细胞内外环境Ca＋＋的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。此外，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，还可诱导免疫反应。

②药源性胆汁淤积的机制：肝细胞对胆汁的排泄包括胆盐依赖和钠离子依赖，某些药物或某些代谢产物可导致这两个机制的一系列步骤发生障碍，包括胞膜转运胆盐的受体、细胞内转运过程、Na＋－K＋－ATP酶、离子交换、细胞骨架和细胞膜脂膜结构完整性的改变，如氯丙嗪、三环类抗抑郁药、甲基同化激素等。

③药物性肝病的免疫机制：某些药物或其代谢产物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏变态反应。肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖K细胞（ADCC反应）攻击所致，如有多量免疫复合物沉着可能造成重型肝炎。如氟烷类麻醉剂和排尿酸利尿剂替尼酸。

(2)诊断：急性药物性肝炎的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合判断。特别要注意投药剂量、给药途径、疗程、有无合并用药，服药和出现肝损害的时间关系及其伴发的肝外表现。

诊断标准：①发病1～4周内有特殊用药史。②发病初期可伴发发热、皮疹、瘙痒等症状。

③有肝实质细胞受损或肝内胆汁淤积的病理和临床征象。④周围血嗜酸性粒细胞>6%。⑤巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性（过敏反应型）。⑥甲～戊型等肝炎病毒标志阴性（个别为无症状HBsAg携带者基础上发生药物性肝炎）。⑦偶然再次给药可再次发生肝损伤。

以上如有第1条，再加上2～7中任何两条，结合临床病理演变过程可诊断为急性药物性肝病。

(3)对肝脏损害的处理：常用抗结核药物对肝脏的损害有毒性反应与过敏反应两类，前者与药物剂量有关，可以预测；后者为特异反应，难易预测，很少与剂量有关。

       常用抗结核药物如：INH、RFP、TB1、PZA、1314（1321）Th、PAS等都可对肝脏发生损害。

       HbsAg阳性者在抗结核治疗过程中肝损害发生率高，约为50%，而阴性者仅为2.4%，故此类病人用药要特别谨慎，用药前、用药中均应常规检查肝功能。肝功能损害明显、伴有黄疸之急性肝炎或慢性活动性肝炎应暂缓抗结核治疗，或选用无肝毒性的药物组建化疗方案。

       治疗过程中，发现SGPT轻度升高，改良赖氏法＜100U，又无症状者，可在保肝治疗下，继用原治疗药物，严密观察并采取以下处理：①注意休息，每日补充足够的蛋白质、热量及大量维生素C、B。②给予护肝药物，如口服肝泰乐、联苯双脂、肌苷、复方益肝灵等。③必要时通过静脉补充液体，同时给予保肝药（如强力宁100mL，加入10%的葡萄糖500～1000mL静脉滴注）。④虽SGPT＜100U，但症状明显，或复查后SGPT持续升高，或SGPT＞100U，均应停药，给以保肝治疗，待SGPTA恢复正常后再考虑是否继续用药。齐墩果酸30～40mg，每日3次。肝泰乐0.2，每日3次。强力宁80～100mL+5%GS300mL静滴。甘利欣150mg+5%GS50mL静滴。肌酐0.4+ATP40mg+乙酰辅酶A100U+VitC3.0+VitB60.3+10%GS500mL静滴。⑤ 治疗过程中出现黄疸，则应立即停药。常用保肝治疗药物有肌酐（口服0.4～0.8g每日3次，静脉注射或滴注每次0.2～0.6g，每日1～2次）。⑥淤胆型患者除用皮质激素外，可用门冬酸钾镁20mL加入5%～10%葡萄糖500mL中。近年来认为5－腺苷L蛋氨酸(又称腺苷蛋氨酸5－SAME)是一种治疗肝内胆汁郁积的新药。

       药物所致的肝功衰竭，除按急、慢性肝炎用药外，需用胰高血糖素和促肝细胞生长素(PHGF)、促进肝细胞再生，和谷氨酸、精氨酸及增强免疫制剂如猪苓多糖，辅酶Q10、香菇多糖等。

(4)减轻或避免不良反应的发生

①减少用药量：为了减少SM对第8对颅神经的损害，将SM的用量由1.0/d减至0.75/d；为了减轻RFP对老年人的不良反应，将RFP用量减半，INH每日用量由300mg减至200mg。

②改变用药途径：PAS口服引起胃肠反应可改用静脉滴注可以减轻胃肠反应。肌注KM因药物局部的刺激引起疼痛，可将KM改为静脉滴注。

③改变用药时间：将对胃肠道有刺激反应的药物如PAS、TB1、1314（1321）Th，改为睡前口服可减轻不良反应。

④使用对抗不良反应的药物：PAS有胃肠反应可以服用小苏打；PZA引起关节疼痛可加服丙磺舒或阿司匹林。为了减轻SM、KM的不良反应，可以在注射此类药物的同时每日肌注维生素B1 100mg，口服维生素AD丸，每日3丸有保护听力、减少前庭神经功能损害的作用。

⑤改变用药方法：饭前服药改饭后1小时以减轻胃肠反应；SM、KM每日肌注可改为隔日或每周两天用药。

3.过敏反应

       通常认为药物作为小分子物质(<1000)不具有免疫原性，单独存在不能引起免疫应答。但是进入人体内的药物可直接或经药物代谢酶分解后与蛋白类载体连接而形成半抗原－载体复合物，进而通过抗原的处理、提呈及免疫细胞的识别、增殖和反应等一系列机制诱发免疫应答的发生。皮肤是药物过敏反应的主要受害对象，皮肤受损的临床表现复杂，病情严重程度变异范围较大。通常认为皮肤作为抵御外界侵袭的主要屏障，其免疫系统处于低水平的激活状态，因此容易发生对无毒性小分子物质的免疫应答，成为药物过敏反应的发生场所。

       过敏反应常出现在治疗的第2～4周，SM比RFP、INH、EMB多见。一般对方案中几种药同时出现过敏者极为罕见（在RHZE方案中，RFP常是引起过敏的唯一药物，如方案中有SM，亦可能是SM或RFP或SM、RFP共同引起）。

(1)临床表现：

①皮肤表现：荨麻疹和血管型水肿(病毒感染也可发生寻麻疹和斑丘疹，但不会出现瘙痒症状，这一点很重要，容易与药物的过敏反应混淆)，固定性药疹，过敏性紫癜，结节性红斑和多型性红斑(前者常发生于小腿前部，有压痛。感染和结缔组织病、药物局均可引起。后者红斑呈多型性，好发于面、颈和四肢远端，常呈对称性。)，光敏性皮炎。

②药物性发热：发热可为药物不良的惟一表现，也可与其他症状同时存在，或先于其症状出现。如先前没有致敏，则发热可在用药后7～10天出现；如先前已致敏。再次用药后发热可立即出现。

③其他少见过敏发应：如哮喘、过敏性休克、肝炎、过敏性肺炎、肾病、药物性狼疮、溶血性贫血、血管炎等。

(2)引起过敏药物的测定

       原则上应停用全部抗结核药，待皮肤或过敏症状消失后进行测定（最好在医院进行，并且应逐个药物进行检测）。第1天用该药常规剂量的1/6量（INH50mg、RFP75mg、PZA250mg、EMB100mg、SM125mg）进行检测，如出现反应，即可确定。如无反应，可在第2天加大测试剂量(INH300mg、RFP300mg、PZA1000mg、EMB500mg、SM500mg)，一旦出现反应，即可确定是哪一种药引起的皮肤或全身过敏。

(3)过敏（变态）反应的处理方法： 

①脱敏试验：仅限于反应较轻且希望能继续原方案治疗的病人，但必须在过敏反应消失后再开始，最好在医院内进行。在确定是哪种药物引起过敏反应后进行脱敏，其方法为先用正常剂量的1/10，如有轻微反应，第2天继续用同样剂量，如无反应则每天增加1/10量，直到正常剂量，如在某个剂量出现反应，则应重新开始。注意链霉素过敏者禁止做脱敏试验，利福平过敏者需慎用或不用。

②药物性皮疹的处理：常用抗结核药物几乎都有引起皮疹的不良反应，尤以INH、PAS、TB1、SM、RFP、1314Th、1321Th较为多见。皮疹表现形式多种多样，常皮肤瘙痒，可有药物热、严重者可致剥脱性皮炎，危及生命。

轻度：可用抗过敏药，如扑尔敏、息斯敏、葡萄糖酸钙等，外用止痒药。一般无须停药，严密观察下应用原抗结核药物，往往皮疹可逐渐消退。

中度：可有明显水肿、出血点，皮疹广泛密集、融合成片，伴发热，应立即停用所有可疑抗结核药物；除服用抗过敏药物外，可加用皮质激素，酌情采用口服或静脉给药。

重度：出现剥脱性皮炎、出血性皮疹，可伴高热、全身淋巴结肿大、肝脾肿大、眼周围肿胀、口腔和唇粘膜肿胀，立即给予抢救处理。抗过敏的同时应用大剂量维生素C，补液、静脉输注足量皮质激素，严重者可输血浆或全血。激素应在症状完全控制、皮疹消退、体温正常后方可逐渐减量，剂量减至最小时再维持5～10天，切忌快速减量或停用，以免症状反跳。此时由于机体处于高度过敏状态，很易诱发同时对多种药物过敏，因此应尽量减少用药种类。

③过敏性休克的处理：过敏性休克多为突发，常在用药后5～30分钟内发生，少数病人在继续用药过程中发生。表现如一般药物过敏性休克，胸闷、气急、心悸或不安，血压下降；可有抽搐、昏迷、大小便失禁等。立即以1：1000的肾上腺素0.5～1mg皮下注射，静脉注射地塞米松5～10mg，氢化考的松200～400mg+5%GS1000mL静滴。可推注10%葡萄糖酸钙10～20mL。吸氧，有喉头阻塞征象者立即气管插管或切开；皮下注射新斯的明0.5～1.0mg。静滴升压药如多巴胺、阿拉明、去甲肾上腺素等维持血压。

5.手足刺痛或麻木：常为INH引起，可每日口服吡哆醇100～300mg，可应用B族维生素治疗。

6.眩晕：常为SM引起，可予康德灵口服或中药骨碎补水煎服。

7.轻度瘙痒或皮疹等皮肤反应：常由SM、RFP引起，可口服抗组织胺药，如息斯敏、扑尔敏、维生素C，或葡萄糖酸钙静脉注射，亦可短期小剂量口服皮质激素。

8.轻度血液学异常：白细胞减少（不低于3000/mm3）常为RFP、INH引起，血小板减少（多<8000/mm3）常为RFP引起。可口服维生素B4、鲨肝醇、利血生、中药刺五加片等。

9.轻度流感样反应：常见于间歇服用RFP时。可予口服解热阵痛药，或将RFP改为每日服。

10.关节痛：常为PZA引起，可口服阿司匹林。

11.视力减退：常为EMB引起，除停用EMB外可口服维生素A、B等。