全身用免疫调节剂治疗儿童葡萄膜炎的时机

美国乔治华盛顿大学眼科学系Hatice Nida Sen副教授介绍了儿童葡萄膜炎的治疗，重点介绍了全身用免疫调节剂和新一代生物制剂治疗儿童葡萄膜炎的效果。

引言

儿童葡萄膜炎比较少见，但其并发症发生率较高，诊断可被延误，疾病负担可持续终生，具有一定的挑战性。25%~33%的葡萄膜炎患儿可出现视力下降，10%~30%的患儿可出现失明。全身用免疫调节剂治疗儿童葡萄膜炎可以显著提高视力。大多数儿童葡萄膜炎隐匿性起病，通常导致诊断延误。最常见的病因学为幼年特发性关节炎（JIA）并发睫状体扁平部炎，以前部葡萄膜炎最常见。葡萄膜炎可引起并发症，以囊样黄斑水肿（CME）和低眼压常见。有证据表明，早期治疗和采取更积极的治疗可改善葡萄膜炎患儿的预后。使用免疫调节剂治疗可降低并发症发生风险，提高视力。

获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗儿童葡萄膜炎的药物相对较少。甲氨蝶呤被批准用于JIA所致葡萄膜炎的治疗。阿达木单抗被批准用于4岁以上患儿JIA所致葡萄膜炎的治疗。许多新疗法用于葡萄膜炎患儿的安全性和疗效尚未明确。标准治疗包括局部或全身用皮质类固醇治疗急性葡萄膜炎，还可使用抗代谢药、T-细胞抑制剂、烷化剂和生物制剂治疗。Hatice Nida Sen副教授重点关注全身用免疫调节剂和新一代生物制剂治疗葡萄膜炎的效果。

全身用免疫调节剂

自20世纪70年代以来，采用经眼周或玻璃体内注射皮质类固醇治疗葡萄膜炎。上述方法可有效治疗后葡萄膜炎，具有较少的全身作用，但白内障和青光眼的发生风险增加。对于儿童而言，避免白内障和青光眼尤为重要，因为手术治疗上述并发症具有特殊挑战性。长期局部使用皮质类固醇也可增加白内障和青光眼发生风险。长期局部使用皮质类固醇频率超过每日3次也可增加白内障发生风险。若葡萄膜炎需要长期或频繁局部使用皮质类固醇治疗，则应启动全身用免疫调节剂治疗。长期全身用皮质类固醇可引起许多不良反应，包括应用肾上腺抑制剂使骨骺过早闭合，导致生长发育迟缓。因此，对于局部应用皮质类固醇症状未控制的葡萄膜炎患者，全身用皮质类固醇只能作为由局部用皮质类固醇到全应用免疫调节剂的短期过渡治疗。

抗代谢药

甲氨蝶呤（MTX）为一种叶酸类似物，能够抑制二氢叶酸还原酶和嘌呤合成，为儿童葡萄膜炎的一线治疗药物。该药的安全性和有效性已被证实。甲氨蝶呤通常与叶酸补充剂联合应用以减少不良反应。对于JIA所致葡萄膜炎患儿，应用甲氨蝶呤早期积极治疗可显著改善其转归，其中60%~80%的患儿具有较好的治疗应答。长期应用甲氨蝶呤治疗似乎还可降低停药后复发风险。

二线免疫抑制剂包括其他抗代谢药，如硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）和T-细胞抑制剂环孢菌素（CSA）。硫唑嘌呤治疗儿童葡萄膜炎疗效相关研究较少。该药可轻中度减少皮质类固醇用量，这限制了其用于儿童葡萄膜炎的治疗。吗替麦考酚酯通常用于治疗非JIA所致葡萄膜炎，其既可作为一线减少皮质类固醇用量药物，也可作为甲氨蝶呤治疗失败后的二线药物。

T-细胞抑制剂

环孢素A（CSA）为钙调神经磷酸酶抑制剂，能够抑制T细胞活化。小剂量环孢素A已被证明能够有效、安全地治疗成人和儿童难治性后葡萄膜炎。肾毒性为环孢素A治疗的主要不良反应，但该不良反应很少发生于儿童，因为环孢素A在儿童中清除较快。回顾性研究显示，使用小剂量环孢素A（<5.0 mg·kg-1·d-1）治疗儿童葡萄膜炎产生了极轻微的不良反应。

他克莫司为一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，其作用机制与环孢素A相似。该药未被广泛用于治疗葡萄膜炎，尽管其不良反应较少。

烷化剂

苯丁酸氮芥和环磷酰胺的DNA链交联，DNA合成减少。烷化剂通常不被用于儿童葡萄膜炎的治疗，因为该类药物可产生潜在的长期不良反应，包括白细胞减少、性腺发育障碍和恶性肿瘤。另外，该类药物还可导致危及生命的全身性自身免疫性疾病，如狼疮、Behcet病及其他严重血管炎。

生物制剂

生物制剂为采用生物技术研制的蛋白质。这些制剂能够抑制体内免疫系统功能。过去10年来，生物制剂在治疗儿童葡萄膜炎方面产生了显著影响。

肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂

在过去10年中，抗TNF-α药物已被成功地用于治疗各种类型的葡萄膜炎。对于对常规免疫抑制剂治疗无应答及有发生视力丧失高风险患者，通常采用抗TNF-α药物治疗。用于治疗葡萄膜炎的抗-TNF药物包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。依那西普不再被用于治疗葡萄膜炎，因为其用于治疗葡萄膜炎无效，并可加重眼部炎症或导致新出现眼部炎症。在使用TNF抑制剂治疗之前，排除肺结核很重要。英夫利昔单抗和阿达木单抗是治疗儿童葡萄膜炎最常用的生物制剂。英夫利昔单抗为小鼠-人嵌合性单克隆抗体。用于治疗儿童葡萄膜炎的维持剂量为每4~8周5~10 mg/kg，但超过10 mg/kg的剂量也被应用。阿达木单抗为全人源化单克隆抗体。用于治疗儿童葡萄膜炎的推荐剂量为：体重为15~30 kg儿童，每隔1周20 mg；体重超过30 kg儿童，每隔1周40 kg。英夫利昔单抗和阿达木单抗均不是获得批准用于治疗葡萄膜炎的专用药物，但研究表明，这2种药物均可有效治疗葡萄膜炎。使用英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗儿童葡萄膜炎的炎症控制率达88%，症状缓解率达50 %。

迄今为止，尚无明确证据表明，使用阿达木单抗或英夫利昔单抗治疗葡萄膜炎哪种药物疗效更佳。有研究表明，阿达木单抗治疗葡萄膜炎的症状缓解情况稍好一些，也有研究表明，应用2种药物治疗葡萄膜炎的症状缓解率无差异。阿达木单抗可皮下给药，其血清药物浓度更稳定，安全性更好。英夫利昔单抗起效更快，由于该药为嵌合性单克隆抗体，可增加感染发生风险，其可导致输液反应。英夫利昔单抗与甲氨蝶呤联合应用可最大限度地减少不良反应。

其他生物制剂

针对不同分子的其他生物制剂包括阿那白滞素[抗-白细胞介素1受体（anti-IL1R）]、canakinumab（抗-IL1β）、达珠单抗（抗-IL2R）、阿巴他塞（CTLA4-IgFCg融合蛋白）、利妥昔单抗（抗-CD20）和托珠单抗（抗-IL-6），上述药物可用于对抗TNF-α药物不耐受葡萄膜炎患者的治疗。上述药物治疗葡萄膜炎（尤其是儿童葡萄膜炎）疗效和安全性相关证据较少。联合使用多种生物制剂可以显著增加风险，上述治疗方案通常被禁忌。