血友病合并颅内出血怎么办？

血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的88%。在我国的血友病中，A型血友病（hemophilia,HA）约占80%。出血可发生在任何部位，而颅内出血（intracranial hemorrhage,ICH）极少见。自2001年3月至2006年7月我们收治HA合并ICH 11例，结合相关文献分析总结如下。西安市红会医院神经外科赵东升

资料与方法

一般资料：本组患者11例，男性10例，女性1例，年龄6岁～58岁，平均23.54±18.41岁，根据血液学检查确诊为血友病1～50年。发病有急性（9 h）至慢性（1年）。5例有轻度外伤史,其他无外伤史。入院时9例GCS评分15分，1例为13分，1例为4分。无外伤者5例表现为头痛、呕吐，1例为突发神志不清。外伤者1例有昏迷史，余为头晕、头痛、呕吐、精神障碍、颈抵抗等症。11例患者均有反复外伤出血史，其中2例为2次颅内出血。11例患者中6例母系家族有明确的血友病史，余家族史不详。颅脑CT检查：单纯硬膜下血肿5例，硬膜外合并蛛网膜下腔出血2例，基底节出血破入脑室致脑疝1例，四脑室出血致脑疝1例，双侧硬膜下血肿伴蛛网膜下腔出血合并艾滋病及上消化道出血1例，脑挫伤2例。血液学检查：入院时PT(凝血酶原时间):12.28±1.38s，TT(凝血酶时间):18.55±3.36s，APTT(活化部分凝血活酶时间)：72.55±28.8s，Plt（血小板）：3.14±0.68*10^9/L。1例FⅧ/C（凝血因子Ⅷ促凝成分）：14%，1例FⅧ/C：9%。其余未查FⅧ/C。

治疗方法：经病史、血液学及影像学检查明确诊断为HA合并ICH后，均予以止血敏、止血芳酸止血，甘露醇脱水降颅压，雷尼替丁抑酸等治疗。1例硬膜外有手术指证，但家属拒绝手术，予以保守治疗。其中4例用地塞米松5mg qd、间断输FⅧ400～800U q6h～q8h和新鲜冰冻血浆600～1200ml qod，2例用地塞米5mg qd及输新鲜冰冻血浆200～600ml qd～bid，余5例因当时条件未用血浆及FⅧ。

结果

6例生活自理，3例偏瘫，2例死亡。其中1例基底节出血量约100ml，入院时已脑疝，输800U FⅧ后呼吸困难加重，抢救12h后死亡。1例四脑室出血者因当时条件所限未输血浆及FⅧ，第4d发生病情突变，呼吸骤停而死亡。1例女性患者为2次颅内出血，经超剂量输血浆及FⅧ后，FⅧ/C由9%升至50%，好转出院。另1例2次颅内出血者，输血浆及FⅧ后，FⅧ/C无明显升高，遗留有偏瘫及精神障碍出院。

讨论

血友病的共同特征是活性凝血酶生成障碍，凝血时间延长，主要表现为身体不同部位反复自发性或轻微损伤后的出血不止及出血引起压迫等并发症。本组患者5例（46%）即为轻微外伤后出现头痛症状，其余6例（64%）无明显外伤史。出血引起的压迫如软组织血肿、关节出血等可引起关节肿胀、僵硬、畸形、肌肉萎缩（血友病关节）。本组病例中，3例中青年患者均发现血友病关节。HA是一种常见的X连锁隐性遗传性出血性疾病，其主要病因是FⅧ基因缺陷而引起的FⅧ含量不足或功能缺陷。多见于男性，女性传递，女性发病者罕见。若男性患者与女性携带者婚配，所生男孩半数有血友病，女孩半数为血友病，半数为携带者。本组就有1例为女性。HA根据血浆中FⅧ/C含量，可分为重型（<1%）、中型（1%～5%）、轻型（6%～25%）、亚临床型（>25%）。HA合并ICH少见。ICH可发生于任合年龄，但主要见于年轻人，在成年和儿童血友病患者中，ICH的发病率为2.2%～7.5%，在新生儿患者中，发病率为1.0％～4.0％。本组患者中8例为少年，3例为中青年，可见青少年ICH发病率较高。HA合并脑实质出血病情比蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿重且病程长，预后差。本组有3例脑实质出血，最终1例死亡，1例偏瘫，1例好转出院。血友病并颅内出血部位吸收后，病灶处可遗留瘢痕灶，造成精神障碍。Nuss等[1]报道3269例男性血友病患者ICH的发生率为2.7%，病死率为18.2%。存活患者约50%有后遗症。本组有2例为颅内2次出血，虽保守治疗好转，但遗留有健忘、易激惹或焦虑等症，因此在病情好转后，应关注患者的精神问题。

血友病患者发生的ICH以颅内多发血肿最常见，按发生率依次为硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿、脑内血肿和脑室内血肿[2]。本组病例中有硬膜下血肿5例，硬膜外血肿2例，蛛网膜下腔出血3例，脑室内血肿2例，与报道基本一致。

本病起病隐匿，有或无外伤史，就诊时可能只有头晕、头痛等症。Antunes等[2]对巴西14年中401例脑出血患者进行研究，其中35例被诊断为血友病，有20起脑出血事件无任何临床体征。所以临床医师应详细询问病史，追问家族史及详细体格检查，一旦发现有血友病关节、家族中有血友病患者应高度怀疑本病。HA患者皮肤紫癜极罕见。故无临床体征者不能排除ICH的可能。及时查头部CT，可以避免漏诊颅内血肿而造成严重后果。

HA的诊断主要依据：①.有血友病出血的临床表现。②.FⅧ/C降低，APTT延长，PT、TT、出血时间、均正常。③.有典型的血友病家族史。典型病例可具有以上3点。也有一些患者并无典型家族史，这可能与自身基因突变有关。脑出血后患者的凝血系统会有所变化，PT、TT、出血时间、血小板不一定正常，正如本组病例中所见，血小板部分患者升高明显，但仅凭凝血功能不能排除血友病的诊断，最具价值的是FⅧ/C降低，若基层医院不能检查FⅧ/C，可根据①、③及APTT初步诊断本病。

目前血友病治疗以替代治疗为主，替代制剂：①.FⅧ浓缩制剂，②.血浆冷沉淀，③.新鲜血浆、新鲜冰冻血浆或新鲜全血，④.重组FⅧ。对于HA，主要以补充FⅧ，多主张应用FⅧ浓缩制剂。凝血因子的补充一般可采取下列公式计算：首次输入FⅧ/C剂量（IU）＝体重（kg）×所需提高的活性（％）÷2。若无FⅧ，可用新鲜血浆代替，1ml血浆含FⅧ1U。但血液的保存环境及时间对凝血因子活性影响巨大。国内有研究报道[3]，FⅧ/C于4℃存放24h，含量改变不明显，至36h，FⅧ/C迅速下降至原水平的40%～60%。Vermeer等[4]报道pH＜6.0 FⅧ水平在采血后即刻就会丧失10%～15%，并认为pH 6.7～7.0最佳。故对于先天性出血性疾病、手术中有止血障碍者输血，应尽可能采用最新鲜的血液。但约15%血友病患儿反复输FⅧ治疗后，血浆中出现抗FⅧ的抗体。若输注常规剂量FⅧ无效时，可以给FⅧ一倍以上的剂量，凝血酶原复合物、大量病种球蛋白、免疫抑制剂、激素等，可改善血管通透性及减少FⅧ/C抗体的产生。本组2例2次颅内出血者，1例超量使用血浆及FⅧ后，FⅧ/C升高好转，另1例用后FⅧ/C无明显变化，可能与产生抗体有关。对于轻型和中型血友病患者术前可输注DDAVP(去氨加压素)升高FⅧ水平，但此法对重型患者无效[5]。0.3ug/kg的DDAVP可使大部分人的FⅧ水平升高2～3倍[6]。本组患者病史均较长，平均14年，虽有反复外伤出血史，但都经过积极治疗后好转。本组中有2例活至58岁，1例因基底节出血发生脑疝死亡，另1例存活至今，可见HA患者积极治疗可达到长期生存。但因长期输注血制品，有感染等风险，特别是肝炎及艾滋病。本组中就有1例为艾滋携带者，可能与长期输血有关。

血友病并非手术禁忌证。国内外对血友病患者的围手术期处理已有了丰富的经验[7]。通常认为，为使患者能耐受外科大手术，FⅧ水平在术前应提高到正常范围（60％～100％），使FⅧ/C保持在25％～50％，病情稳定后减量，保持7～10d或者至痊愈后停用。FⅧ的血浆半衰期为12h，要使FⅧ水平升至80%，应输注FⅧ浓缩制剂.40U/Kg，Q12h。有作者认为[7]围手术期HA患者应于术前10h输注抗血友病球蛋白（AHG）（剂量与所需FⅧ的计算方法相同），以后每8～12h输注一次，以达到组织间充分弥散。术后需每天检测FⅧ水平，最好一天两次，以及时调整FⅧ用量。研究表明高纯度的FⅧ浓缩物的持续输注对于血友病患者的外科围手术期是有效且可行的，有文献[8]认为3U/kg/h的连续用量可以保证止血的效果，而且患者术后不必大剂量地额外补充，可以比常规应用节约15％～20％的用量。本组1例患者颅脑CT有手术指证，但家属拒绝手术，保守治疗后现生活自理。本组5例患者未用血浆及FⅧ，仅用止血敏、止血芳酸止血3天后停用，其中1例四脑室出血者死亡，1例偏瘫，3例好转出院。所以HA并ICH经一般对症治疗也可以达到临床症状缓解，但不能放松警惕，若要手术，还需积极纠正血液中FⅧ含量。

HA合并ICH虽然补充FⅧ治疗有效，但因其来源局限、价格昂贵限制了临床应用。血友病需终身治疗，费用极高，从而影响了患者的治疗。近年来，在血友病动物模型上用基因治疗已取得实质性进展[9]，未来，血友病患者的治疗可能被基因治疗替代。另外从基因水平对患者家系施行产前诊断，可有效地控制有害基因的传递，从而达到优生优育。