不同的银屑病患者，应怎样选择更适合自己的生物制剂？

作为参与指南制订的专家组成员之一，栗玉珍教授高度肯定了制定新版指南的意义和必要性：“过往调查显示，我国银屑病患者多达650余万，数量众多[2]，且既往治疗状况整体不够理想，患者受到疾病的明显困扰，亟待更有效的治疗手段。而生物制剂在多个方面相比传统治疗药物都有明确优势，已逐渐成为临床实践中的主要治疗手段[1]。但医生在使用生物制剂时，也需要充分考量各方面因素，权衡治疗获益与风险，选择最适的生物制剂。

“自2019年至今，国内获批的生物制剂种类越来越多，部分已经获批上市的药物适应症得到扩展，我们临床医生也积累了一定的用药经验，因此需要制定出适应临床需求的指南。”栗玉珍教授说，“基于这些因素，新版指南编写专家组在2019版共识的基础上进行增补、更新和修订，对目前国内外生物制剂应用的研究数据及临床经验进行了更新，提出了更符合中国特色的银屑病生物制剂应用原则及方法[1]。”

海纳百川，新版指南如何扩充内容？

新版指南纳入了截至2021年8月，我国批准用于银屑病治疗并已上市应用的生物制剂，基于全面、循证、科学的原则对生物制剂进行介绍和使用推荐。部分2018年后获批的新型生物制剂，是在新版指南中被首次纳入的[1]。栗玉珍教授指出：“像白介素（IL）-23抑制剂中的古塞奇尤单抗，在我国已经获批用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。新版指南基于循证医学证据对古塞奇尤单抗进行了A级推荐，还专门纳入古塞奇尤单抗在我国开展的真实世界研究数据，便于医生了解相关疗效信息[1]。”

新版指南指出，古塞奇尤单抗在中国的真实世界数据显示，治疗第4周时起效，至16周时PASI90/100应答率分别达到88.6%及45.5%，皮损及甲损害的改善均优于欧美报告的数据，且安全性良好[1]。
除了生物制剂种类的扩展外，对2019年专家共识中已纳入，但适应证在国内外进一步扩展的新型生物制剂，新版指南也做了信息增补。例如IL-12/23抑制剂已在欧洲、美国和日本获批治疗关节病型银屑病，在欧洲和美国获批治疗6岁以上斑块状银屑病，IL-23抑制剂及IL-17抑制剂在国外日本都获批了脓疱型银屑病等适应症，新版指南补充了上述适应证信息和相关临床研究数据，并对其使用方法进行了更新[1]。

因人制宜，新版指南指导个性化治疗

生物制剂的应用原则和推荐意见，也是新版指南内容的亮点之一。栗玉珍教授指出：“首先新版指南界定了生物制剂的适用人群，即中重度、难治性和特殊类型银屑病患者。在这样的基础上，我们再综合考虑其他因素选择治疗药物。”
栗玉珍教授认为，“其他因素”主要包括以下几个方面[1]：
1、患者银屑病病情的轻重。
2、关节受累与其他共病情况。
3、疾病对患者的影响，如头皮、指甲等特殊部位受累，可能严重影响患者生活。
4、银屑病治疗目标，新版指南认为，鉴于生物制剂的疗效优于以往的治疗方法，满意疗效的治疗目标新增PASI 100。
5、患者一般情况，是否有基础病。
6、患者对用药途径和频率的偏好、依从性等因素。
“对于斑块状银屑病，新版指南从疗效方面出发，认为IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂或TNF-α抑制剂都可选择。对于关节病型银屑病，新版指南优先推荐TNF-α抑制剂，其次也可选用IL-17A抑制剂或IL-12/23抑制剂[1]。”栗玉珍教授介绍，“从安全性方面考虑，新版指南认为对有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，白介素类的生物制剂安全性优于TNF-α抑制剂。对于有系统性真菌感染、炎症性肠病病史或家族史的患者，建议尽量不选用IL-17A抑制剂。对于易发生过敏和有发生结缔组织病高风险的患者，尽量选择乌司奴单抗、古塞奇尤单抗这些全人源生物制剂。这两种药物不仅免疫原性较低，用药间隔也比较长[1]。”
为了更合理、安全地使用生物制剂，新版指南也建议用药前对患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无感染、恶性肿瘤等疾病，拟应用TNF-α抑制剂者应注意有无心功能不全，拟应用IL-17A抑制剂者应注意有无炎症性肠病[1]。

前路虽远，步履不停下个目标是减少复发！

栗玉珍教授指出，尽管近年银屑病治疗已经取得了极大的进步，许多患者经过治疗后达到了较理想的疗效，但仍然有一些问题亟待解决，怎样减少银屑病复发就是其中之一：“现在我们也对相关的课题开展研究，以减少复发，或者延长复发的间隔时间。一些基础研究的成果表明，古塞奇尤单抗或能抑制与复发相关的免疫细胞，达到延长银屑病复发间隔时间的的作用[3,4]。”

一些研究表明，在银屑病的皮损消失后，在健康皮肤中仍然留下了炎症的“痕迹”——即组织驻留记忆T细胞（TRM）。TRM和皮损原位复发具有高度的相关性。CD8+TRM大量存在于表皮层，而CD4+TRM多分布于真皮层。在银屑病中，表皮层的CD8+TRM细胞能表达CLA、CCR6、CD103和IL-23R抗原，并在体外刺激过程中产生IL-17A；而CD4+CD103+TRM也可以定植于表皮并在刺激过程中产生IL-22[3]。
ECLIPSE研究的亚组分析结果显示，IL-17A主要由CD4+的非TRM细胞和CD8+的TRM细胞产生，古塞奇尤单抗可以降低CD8+TRM细胞频率并且维持调节性T细胞（Tregs）的细胞频率，导致Tregs/CD8+TRM比值的增加，以减少炎症因子释放，从而减缓疾病复发，实现长期缓解[4]。

图1古塞奇尤单抗和IL-17A抑制剂的T细胞谱系变化

参考文献：

[1]中华医学会皮肤性病学分会，等.中华皮肤科杂志，2021,54（12）:1033-1047.

[2]丁晓岚,等.中国皮肤性病学杂志,2010,24(7):598-601.

[3]Owczarczyk Saczonek A,et al.Int J Mol Sci.2020;21(2):625.

[4]Mehta H,et al.J Invest Dermatol.2021;141(7):1707-1718.e9.

本文转自“医学界皮肤频道”。