类似于空中交通网的基因网络用于解释动脉粥样硬化

类似于空中交通网的基因网络用于解释动脉粥样硬化

米国纽约西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究人员发现，近 60% 与冠状动脉疾病相关的风险可以用多器官基因网络的活动来解释。

与冠状动脉硬化相关的风险中，高达 60% 的原因可能是数百个基因在身体多个器官的网络中协同工作的活动发生变化。此外，脂肪加工激素可能在协调这一活动中发挥核心作用。这是近 20 年前开始的一项研究的主要结果，该研究涉及来自北欧的数百名冠状动脉疾病患者。该研究由西奈山伊坎医学院的研究人员领导。

动脉粥样硬化是一种全身性疾病，外周动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化的病因是相似的。因此，每当我们在看到有关冠状动脉粥样硬化的研究发现时，脑子里往往也同时联想到外周动脉粥样硬化疾病。

Johan L.M. Bjorkegren 医学博士，遗传学和基因组科学和医学(心脏病学)教授，是发表在《自然心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）上的这项研究的资深作者。Bjorkegren 博士指出：众所周知，冠状动脉疾病是由代谢紊乱引起的。我们的研究结果表明，这种关系的大部分最好用一系列复杂的多器官基因调控网络来解释，这让人想起了用来描绘全球航空交通的枢纽和辐条图。我们希望这些网络图能够为研究人员提供对抗心血管疾病所需的机制框架，并开发更精确和个性化的疗法。

冠状动脉疾病是由一系列代谢紊乱引起的，这些代谢紊乱会导致胆固醇和其他因素积聚并阻塞冠状动脉。这可能会导致心脏病发作或中风。在米国，冠状动脉疾病是导致心脏病的最常见原因，影响着大约 1820 万米国人。高胆固醇、高血压、高血糖、肥胖等危险因素可累及多种器官。尽管最近的研究表明，与这种疾病相关的风险中，大约20%可能与一个人的DNA序列的细微差异有关，但对于这些差异如何改变基因活动，从而导致冠状动脉疾病，我们知之甚少。

为了解决这个问题，研究人员研究了人体中七个不同组织的基因活动。组织样本来自 850 名接受开放乳房手术的爱沙尼亚患者。这些患者是斯德哥尔摩-塔尔图动脉粥样硬化逆向网络工程任务(STARNET)研究的一部分。其中 600 名患者患有冠状动脉疾病，而另外 250 名患者没有。组织样本是由 Arno Ruusalepp 医学博士实验室的研究人员收集的，他是爱沙尼亚塔尔图大学医院的首席血管外科医生。

从以下组织样本中分析基因活性：血液、肝脏、骨骼肌、内脏、腹部和皮下脂肪，以及从心脏不同部位取来的两段动脉壁。Bjorkegren 博士20多年前开始了这项研究，当时他正在接受心脏外科医生的培训。

Bjorkegren 博士也是瑞典卡罗林斯卡学院的副教授。Bjorkegren 博士指出：当时我有一种预感。基因组测序和人类基因组计划的进展为研究人员全面了解复杂疾病背后的生物学原理提供了希望。科学家们正在展示这些疾病是如何与几十个微小的 DNA 序列差异联系在一起的，而这些差异大多不属于任何基因密码的一部分。因此，我们需要一种方法来理解这些微小但众多的 DNA 差异是如何导致代谢紊乱和冠状动脉疾病的。这些患者提供了一个独特的机会，通过让我的团队测量全身疾病相关器官的基因活动，来弥补这一知识鸿沟。 

基因活性是通过测量每个组织样本中的 RNA 分子水平来确定的。这些 RNA 分子本质上包含了用于制造维持生命的蛋白质和我们基因中编码的其他类型 RNA 分子的DNA指令的复印件。

Bjorkegren 博士的团队与来自世界各地的研究人员合作，测试基因活动可能与冠状动脉疾病发展相关的不同方式。特别是，澳大利亚 Darlinghurst 的 Victor Chang 心脏研究所执行主任、医学博士 Jason Kovacic 实验室的研究人员发挥了重要作用。

初步结果支持先前的发现，即来自某些组织的单个基因的活性可能与多种心脏代谢疾病以及冠状动脉疾病有关。例如，来自冠状动脉疾病患者的肝细胞在控制胆固醇生成的基因活性方面的变化比来自对照患者的更大。然而，这些结果并不能完全解释这些基因的活性如何共同作用导致冠状动脉疾病。

相比之下，大多数风险可以通过疾病相关基因活动的不同网络来解释。在这里，研究人员使用先进的计算机程序来测试所有与疾病相关的基因的活性如何以不同的组合组合在一起。然后，使用先前发布的报告中的数据测试了这些网络的有效性。

除了早期研究确定的 20% 之外，目前的研究结果表明，另外 54- 60% 的与冠状动脉疾病相关的风险可以由224个基因调控网络来解释，其中许多网络可以帮助解释个别病例中动脉硬化严重程度的状况。在这些网络中，135个位于一种组织中，而其余的89个代表了跨多个组织的协调基因活动。

多组织网络的影响似乎最大。平均而言，它们可以解释的疾病风险是单组织的三倍。一个名为 GRN165 的多组织网络的例子，占冠状动脉疾病风险的 4.1%，涉及709个活跃在动脉壁和皮下脂肪组织的基因。

Bjorkegren 博士指出：我们发现基因网络的作用类似于航空交通模式。正如一个关键州的一个机场的延误会扰乱整个国家的航班一样，我们发现一个组织中关键基因活动的微小变化会扰乱整个身体其余部分中其他基因的活动。

最后，分析表明，帮助脂肪细胞与其他器官(尤其是肝脏)沟通的激素在协调多器官网络中发挥着关键作用。支持这一观点的部分原因是，在老鼠身上进行的实验表明，注射这些激素改变了老鼠的血脂和血糖水平。

Bjorkegren 博士的团队建立了一个网站，研究人员可以在其中测试候选基因是否可能是这些网络的一部分 (starnet.mssm.edu )。他们最终希望这项研究能够为研究人员提供他们所需的工具，以减轻全世界冠状动脉疾病的负担。

附原文部分图：

图2：跨组织和组织特异性共表达网络模块捕获了与CMD（心脏代谢疾病）和CAD（冠状动脉疾病）性状相关的表型变异。

图4：GRNs （基因调控共表达网络）的高层级网络组织显示出拓扑中心跨组织网络对CAD（冠状动脉疾病）发展非常重要。