TAS-102在转移性结直肠癌中的疗效和安全性

天津市肿瘤医院空港医院 王煜雯

结直肠癌是中国最高发的恶性肿瘤之一，年新发病例388,000，年死亡病例187,000，其中60%以上为60岁以上的老年患者。近二十年来，晚期结直肠癌患者的生存期由20个月左右延长至30个月以上，主要得益于多线药物的持续治疗]。

曲氟尿苷（FTD）与盐酸替匹嘧啶（TPI）以1:0.5的摩尔比组成的一种口服复方制剂，主要作用机制是FTD在DNA复制的过程中取代胸腺嘧啶掺入DNA双链，导致DNA功能障碍发挥抗肿瘤作用；而TPI可以抑制胸苷磷酸化酶（TPase）对FTD的降解，使FTD高浓度进入肿瘤细胞。这种特殊的作用机制与氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物的作用机制有明显区别。

为了验证TAS-102治疗转移性结直肠癌的有效性和安全性，先后开展了两项大型III期临床研究国际RECOURSE和亚太TERRA，研究证实是国际RECOURSE和亚太TERRA的疗效和安全性一致。两项研究结果分别发表于《新英格兰医学杂志（N Engl J Med）》和《临床肿瘤学杂志（J Clin Oncol）》。

   提高已接受多重治疗的转移性结直肠癌患者生存是非常必要的，近期发表在Lancet Oncology杂志上的一项双盲，随机，对照的II期试验，目的就是观察TAS-102-一种新型的口服核苷类抗肿瘤药物对接受过多重治疗的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。

本研究为一项多中心、随机、双盲、多占的II期临床试验，从2009年8月25日到2010年4月12日在日本进行。入组的患者为：年龄20岁以上；经确诊的结直肠腺癌；接受过两个及以上的标准化疗，对氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等耐药的难治性疾病；患者能够口服药物；有可测量病灶；ECOG评分在0-2分；7天之内的骨髓、肝、肾功能检测结果合格。
    患者以2:1随机分配到TAS-102组（35mg/m2，口服，每日两次，28天为一周期，前2周为5天的治疗后休息2天，接下来的14天都为休息时间）或安慰剂治疗，所有患者接受最佳支持治疗。

基于以上两项研究结果，TAS-102被多项国际权威指南一致推荐用于转移性结直肠癌治疗。包括：美国《NCCN临床实践指南：结直肠癌/直肠癌》、欧洲《ESMO转移性结直肠癌患者管理指南》、《ESMO亚太地区转移性结直肠癌患者管理指南》、日本《JSCCR日本结直肠癌研究会：结直肠癌治疗指南》。今年，TAS-102更是以最高级别1A类证据列入中国《CSCO结直肠癌诊疗指南（2020版）》三线标准治疗I级推荐。

90年代后期，从一系列的临床前研究起步，到I期临床研究确立了TAS-102用法用量，再到II期对照研究（J003）首次证实了TAS-102对难治转移性结直肠癌的安全性和有效性。

适应症：既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

参考文献：

郑荣寿等. 中华肿瘤杂志 2019，41（1）：19-28Chen W et al. Chinese Journal of Cancer Research , 2018https://www.sohu.com/a/219401265_430714

Mayer R et al. N. Engl. J. Med., 2015, 372(20): 1909-19.

Xu J et al. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.

Yoshino T, et al. Lancet Oncology 2012: 13; 993-1001