PNAS里程碑式全新视角揭示了氧气是如何输送到组织的

PNAS 里程碑式全新视角揭示了氧气是如何输送到组织的

——这真的与氧气无关，而是与一氧化氮有关

研究人员揭示了氧气是如何输送到组织的，为新型药物打开了大门。

在《米国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的一项新研究中，哈林顿发现研究所（Harrington 

Discovery Institute）和凯斯西储医学院（Case Western Reserve School of Medicine）的研

究人员表明，一种改良版的血红蛋白，称为 S-亚硝化血红蛋白（S-nitrosohemoglobin），能感

知氧气不足的区域，然后恢复血液流动以供氧。

心血管内科、血液学和肺内科可能很快就会有首个纠正组织氧合不良的疗法，这是数百万人疾病

的关键驱动因素，包括外周动脉疾病、镰状细胞病、心力衰竭、中风、肺气肿等。

这一突破是在大学医院 (UH) 和凯斯西储大学医学院哈灵顿发现研究所的研究人员取得里程碑式

发现之后做出的。研究小组表明，一种被称为 S-亚硝基血红蛋白的改良版血红蛋白可以感知氧

气不足的区域，然后恢复血流以供氧。该研究最近发表在 PNAS 上。

该研究的资深作者是 Jonathan S. Stamler 医学博士，Stamler 是哈佛大学哈林顿发现研究所

所长、Robert S.和Sylvia K. Reitman 家族基金会心血管创新特聘教授、休斯敦大学和凯斯西

储医学院的医学和生物化学教授。

研究者指出：我们的教科书关注的是血液中携带了多少氧气。但这项研究第一次在人类身上揭示

了，当输送氧气时，这真的与氧气无关，而是与一氧化氮有关。关键是，一氧化氮必须由血红蛋

白以 S-亚硝基血红蛋白的形式携带，才能发挥作用。这为药物开发开辟了一条全新的道路。

纠正组织氧合不足一直是医学的长期目标。一段时间以来，科学家们已经知道，血液中的氧气水

平并不能预测氧气向组织的输送，而氧气的可用性几乎从来都不是问题。

研究者表示：我们在医学上有一个重大的谜团，即使人们死于‘低氧’，他们的血液中仍有大量

氧气。然而，增加血液流动的药物并不能增加氧气的输送。无论是重大疾病还是罕见疾病，都有

数百万患者患有供氧障碍，我们没有办法改善这种情况。

迄今为止，改善血流的药物未能改善氧气输送。所以，增加氧气不起作用，增加血流量也不起作

用。

在这项新研究中，研究人员将 S-亚硝基血红蛋白确定为一种独特的血管扩张剂，它不仅能打开

血管，还能显著增加组织氧合作用。此外，在小鼠和人类中——包括患有外周动脉疾病、镰状细

胞病、心力衰竭、中风和肺气肿的患者——发现组织氧合受损与 S-亚硝基血红蛋白水平相关。

低水平导致组织氧合不良。

研究人员进一步表示：这项研究表明，如果你想让氧气进入组织，你必须通过血红蛋白来扩张血

管，因为血红蛋白清楚地知道体内哪些部位氧气含量低，然后它会根据需要调整自己，释放血管

扩张剂一氧化氮。而其他血管扩张剂会扩张所有的血管，并从最需要的地方偷走血液流动。”

该研究团队目前正致力于开发用一氧化氮修饰血红蛋白以形成 S-亚硝基血红蛋白的药物。这些

新药首次增加了组织氧合作用，即使血液中的氧气含量很低。

研究者强调，这与疾病条件下的氧气量几乎无关。它是关于小血管中的血液流动。如果你没有 

S-亚硝基血红蛋白，你就不能供氧。这是研究组织氧合作用的全新视角，有望解决医学上的一个

重大问题。

附原研究概要：

血管活性剂可降低血压但不会改善组织氧合作用。在这里，研究团队报告血管扩张剂 S-亚硝基

血红蛋白 (SNO-Hb) 在给组织供氧中起主要作用。在小鼠和人类（包括健康受试者和患有多种微

循环障碍的患者）中，SNO-Hb 的量与短暂肢体缺血后组织氧合的有效性相关。因此，低 SNO-Hb 

水平可能是组织缺氧的原因。这些数据扩展了红细胞控制微血管血流的证据，并表明 SNO-Hb 是

组织氧合的生物标志物。

S-亚硝基血红蛋白 (SNO-Hb) 在血管扩张剂中是独一无二的，可以将血流与组织氧需求结合起来

，从而实现微循环的基本功能。然而，这一基本生理学尚未经过临床测试。肢体缺血/闭塞后的

反应性充血是微循环功能的标准临床测试，其归因于内皮一氧化氮 (NO)。然而，内皮 NO 不控

制组织氧合的血流，这是一个主要的难题。在这里，研究团队在小鼠和人类身上显示反应性充血

反应（即，短暂缺血/闭塞后的复氧率）实际上取决于 SNO-Hb。首先，缺乏 SNO-Hb 的小鼠（即

，携带 C93A 突变体 Hb 对 S-亚硝基化反应不敏感）在反应性充血测试期间显示肌肉再氧合速

率减弱和持续肢体缺血。其次，在不同的人群中——包括健康受试者和患有各种微循环障碍的患

者——发现闭塞后肢体复氧率与动脉 SNO-Hb 水平（n = 25；P  = 0.042）和 SNO-Hb/总 HbNO 

比率（n = 25；P  = 0.009）之间存在很强的相关性。二次分析显示，与健康对照组相比，外周

动脉疾病患者的 SNO-Hb 水平显著降低，肢体再氧合率降低（n = 8 至 11/组；P  < 0.05）。

在镰状细胞病中也观察到低 SNO-Hb 水平，闭塞性充血试验被认为是禁忌症。总之，该研究团队

的研究结果为红细胞在微血管功能标准测试中的作用提供了遗传和临床支持。他们的结果还表明

，SNO-Hb 是控制组织氧合的血流的生物标志物和介质。因此，SNO-Hb 的增加可能会改善微循环

障碍患者的组织氧合。