把握围绝经期时机适时实施激素补充

2014-08-18 郁琦 中国生殖内分泌网济南市妇幼保健院青春期保健/少儿女科孔美荣

作者：郁琦

单位：北京协和医院妇科内分泌中心

据估计，到2025年全球60岁以上女性将达6.5亿，随人口老龄化加剧，老年女性健康日益受到关注。绝经是重要的生理过程，激素水平的变化使女性健康和生活质量受到严重影响。　

　　激素补充治疗是绝经领域最值得关注的热点之一。近些年，激素补充相关研究不断出现，国际绝经学会（IMS）、北美绝经学会（NAMS）等重要组织亦相继对激素补充的应用建议作出修订和更新。　

　　围绝经期:症状繁多应予重视　
　　1994年,世界卫生组织（WHO）提出了围绝经期的新定义，即自绝经前开始出现与绝经相关的内分泌学、生物学及临床特征时起至末次月经后1年的这段时期。据报告，全球范围内，女性绝经年龄基本一致，在发达国家平均约为51岁，在多数发展中国家为50岁。典型的围绝经期一般始于40岁之后。　
　　女性在围绝经期卵母细胞耗竭加速，最终导致排卵终止，激素水平发生显著变化，尤其是雌激素水平。围绝经期为女性生殖系统衰老的重要阶段，可出现近期和远期健康危害,近期危害以植物神经和血管舒缩功能紊乱症状为主,如潮热、多汗、情绪低落、烦躁、泌尿生殖系统萎缩、月经紊乱、反复发生泌尿系感染、性欲减退等；远期危害主要为骨质疏松、血脂代谢异常、老年痴呆等,统称为绝经综合征。　
　　由于女性在围绝经期的临床症状多样,此阶段其身心健康尤其应受到关注。2000年，《绝经》（Menopause）杂志发表了NAMS关于围绝经期的临床挑战的共识意见，指出女性在围绝经期的特征改变受正常老化过程影响，多个激素系统表现出年龄相关改变，并且其他疾病（如肥胖症、糖尿病、高血压等）也常在生命中期或围绝经期前即开始发生。该共识意见强调，围绝经期是加强或开始良好卫生保健方案的理想时机，这些方案将在女性老年期发挥作用；应当规律地向围绝经期女性提供医疗保健，并与之讨论补充方案的选择以应对围绝经期的各种异常症状。　

　　激素补充作用广泛　
　　激素补充治疗对围绝经期多种相关症状的作用值得关注。我国《绝经过渡期和绝经后期激素治疗临床应用指南（2006）》提到，激素补充包括单用雌激素、雌孕激素序贯治疗[如戊酸雌二醇+醋酸环丙孕酮复方制剂（克龄蒙）]和雌孕激素连续治疗等。国内外指南一致指出，激素补充是针对绝经相关健康问题的必要医疗措施。　

　　心血管疾病　
　　多项研究认为，激素补充有心血管保护作用，在较年轻时和更接近停经时间开始激素补充治疗者冠心病风险降低；绝经超过10年后开始激素补充者冠心病风险不降低，超过20年后开始者风险升高。亦有研究支持上述结论：接近绝经期开始接受激素补充的女性冠心病风险显著降低[单用雌激素组和雌孕激素联合治疗组相对危险度（RR）分别为0.66和0.72]，证实激素补充治疗的开始时间可能影响冠心病风险。　
　　2007年，IMS发布《关于绝经后激素补充的最新建议》：始于围绝经期(通常称“时间窗”)并长期持续的激素补充有心血管保护作用，对心血管疾病危险因素（如血脂谱和代谢综合征）可能有积极作用；对＜60岁、近期绝经且无心血管疾病的女性,激素补充不引起早期损害,可降低心血管疾病发生率和死亡率。2009年IMS关于衰老、绝经、心血管疾病与激素补充的共识声明指出，对50～59岁健康女性，激素补充不增加冠心病风险，甚至可能降低冠心病风险（A级证据）。　

　　痴呆症　
　　对65～79岁女性的研究显示，接受激素补充者痴呆症发生率升高。但多项研究证实，激素补充可改善65岁以下女性语言记忆和延迟记忆能力。由此可推测，激素补充的阿尔茨海默病（AD）保护作用有年龄依赖性，可能有激素补充降低AD风险的时间窗，渐有更多研究支持该推测。2007年《关于绝经后激素补充的最新建议》中提到，围绝经期或较年轻绝经后女性接受激素补充可降低AD风险。

　
　　代谢综合征和糖尿病　
　　一项纳入107项随机对照试验的荟萃分析报告，绝经后女性接受激素补充可降低代谢综合征的发生风险，激素补充降低无糖尿病女性腹部肥胖（-6.8％）、胰岛素抵抗（-12.9％）和新发糖尿病（RR＝0.7）风险，使糖尿病女性空腹血糖（-11.5％）和胰岛素抵抗（-35.8％）降低；激素补充降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇比值（-15.7％）和平均血压（-1.7％）等。多项研究提示激素补充可减少新发2型糖尿病。妇女健康倡议（WHI）研究显示，接受雌孕激素联合治疗的女性中，需治疗糖尿病发生率较安慰剂组降低21％，接受单独雌激素补充者糖尿病发生率降低12％。　

　　骨质疏松症　
　　女性自围绝经期起骨吸收迅速增加，成骨作用和骨密度显著降低，50岁后髋部、脊椎和四肢关节发生骨折的风险近40％，尤其是脊椎和髋部骨折常导致残疾。　
　　WHI研究对16608名50～79岁绝经后女性的随机对照试验发现，与安慰剂组相比，每日接受正常剂量雌孕激素联合治疗者骨折发生率降低[11.1％对8.6％，风险比（HR）=0.76]，脊椎和髋骨骨密度显著升高（分别升高4.5％和3.7％）。有研究者对绝经早期女性随机予激素补充、维生素D或安慰剂，激素补充组包括单用戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮序贯治疗及与维生素D合用。随访5年发现，激素补充组非椎骨骨折风险显著低于安慰剂组（P=0.042）。已有多项研究证实，骨密度与激素补充开始时间相关，及早开始（即“时间窗”）激素补充更利于维持骨密度和降低骨质疏松风险。　
　　我国《绝经过渡期和绝经后期激素治疗临床应用指南（2006）》推荐，激素补充治疗是预防绝经后骨质疏松症的合理选择。2008年IMS“绝经相关问题”全球高峰论坛概要中总结：激素补充对预防所有骨质疏松症相关性骨折有效，甚至包括有低骨折风险的患者（A级证据）；低于正常剂量的制剂亦可对骨指标（如骨密度）有积极作用（A级证据）。2010年，NAMS发布关于绝经后女性骨质疏松管理的立场声明，认为当中重度绝经后症状被控制或停止后，权衡收益与相对于其他方法的风险，可考虑继续补充激素以保护骨骼；雌激素或雌孕激素联合治疗可作为绝经后早期的治疗选择。

　
　　癌症　
　　2007年IMS在《关于绝经后激素补充的最新建议》中指出，乳腺癌与激素补充关系不大(＜0.1％/年，属罕见级别)。单用雌激素者乳腺癌风险可能更小。WHI和“护士健康研究”表明，长期单用雌激素（7年和15年）不增加乳腺癌风险，WHI中既往未接受激素补充者接受雌孕激素补充5年后乳腺癌风险未增加。　
　　大型研究WHI和百万妇女研究（MWS）证实，激素补充不增加子宫内膜癌风险。WHI研究中接受雌孕激素联合治疗者子宫内膜癌发生率降低（HR=0.83）。MWS研究发现，接受连续联合治疗者较未接受激素补充者子宫内膜癌风险降低（RR=0.71，P=0.005）。我国《性激素补充疗法应用指南（2003）》中指出，有完整子宫女性应用雌激素时须加用孕激素以保护子宫内膜，已切除子宫者不必加用孕激素。　
　　分析WHI数据发现，接受雌孕激素联合治疗平均5.6年者，卵巢癌风险无显著升高。2010年NAMS关于绝经后女性雌孕激素应用的立场声明指出，即使卵巢癌与激素补充有相关性，也会在5年后降为罕见或极罕见。　
　　激素补充：把握围绝经期“时间窗”　
　　2007年IMS在《关于绝经后激素补充的最新建议》中首次提出并明确强调了早期激素补充的重要性。围绝经期女性与年纪较大者接受激素补充的风险和获益不同，早期治疗效益风险比较高，即在“时间窗”开始接受治疗的女性获益相对更大而风险较低，例如早期激素补充对血栓形成有显著抑制作用（左图）。中华医学会妇产科学分会绝经学组在《绝经过渡期和绝经后期激素治疗应用指南（2006）》中明确指出，激素补充治疗的开始时机为卵巢功能开始减退并出现相关症状后。　
　　把握“时间窗”、及时补充激素，对围绝经期女性意义重大，也是国际上推行的重要原则。循证医学证据表明，围绝经期开始并长期坚持激素补充有积极的心血管保护作用；把握时间窗、及时予激素补充治疗可有效预防骨质疏松并降低骨折风险；降低老年女性痴呆症发生率、预防代谢性疾病等均与激素补充开始时间密切相关。　
　　综上所述，把握时间窗、及时补充激素不仅可快速缓解各种更年期症状，同时可有效预防心血管疾病、骨质疏松症和老年痴呆症，甚至降低死亡率。因此，对于围绝经期女性,及早把握激素补充的“时间窗”是提高其生活质量的重要健康措施。