胆囊癌转化治疗模式探索与思考

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原创 中国实用外科杂志 中国实用外科杂志 2022-02-14 12:04

【引用本文】龚  伟，吴向嵩，杨自逸. 胆囊癌转化治疗模式探索与思考[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(2):163-166.

胆囊癌转化治疗模式探索与思考

龚  伟，吴向嵩，杨自逸

中国实用外科杂志,2022,42(2):163-166

 摘要 

胆囊癌病人预后不佳。如何进一步精确评估手术可行性、提高外科根治性手术比例，是改善胆囊癌治疗效果的关键。以病人是否能从外科手术中获益为标准，可将处于局部进展状态而尚未发生远处转移的胆囊癌病人，进一步细分为临界可切除胆囊癌和局部进展期胆囊癌两种类型，并应对局部进展期胆囊癌开展转化治疗。随着综合治疗手段的进步，有望通过系统性治疗联合外科手术的转化治疗模式，提高此类病人的R0切除率，从而改善预后。

基金项目：国家自然科学基金（No.81974371，No.82172628，No.82173048）；上海市人才发展资金资助计划（No.2018086）；上海市卫生计生系统优秀青年医学人才培养计划（No.2018YQ10）

作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院普外科 上海市胆道疾病研究重点实验室 上海市胆道疾病研究中心 上海交通大学医学院胆道疾病研究所，上海200092

通信作者：龚伟，E-mail：gongwei@xinhuamed.com.cn

胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居消化系统恶性肿瘤的第六位［1］，近年来其发病率逐年上升［2］。尽管根治性手术切除仍然是胆囊癌最有效的治疗手段，但由于胆囊癌早期缺乏特异性症状，多数病人首诊时已处于疾病进展阶段，甚至存在局部或远处转移，丧失根治性手术的机会。部分病人即使行手术治疗，但预后并没有改善，绝大部分也在短时期内出现复发和转移［3］。同时，既往观点认为胆囊癌综合治疗手段不敏感，极大程度限制了进展期及晚期胆囊癌的治疗。近年来，随着胆道外科手术技术的进步以及包括胆囊癌在内的胆道恶性肿瘤的综合治疗措施的飞速发展，处于疾病进展状态的胆囊癌治疗已经摆脱了以往束手无策的窘境。转化治疗已成为改善晚期肿瘤预后的有效手段，并且可以使部分病人得到根治手术的机会。笔者所在单位结合最新胆道肿瘤治疗的进展，近期对一些胆囊癌病人进行了转化治疗，亦获得了良好效果。本文将结合笔者自身临床实践经验，探讨处于疾病进展期的胆囊癌进一步分类问题，并提出笔者对胆囊癌转化治疗模式的几点思考。

1  重视胆囊癌转化治疗理念根治性切除是目前胆囊癌改善预后最有效的治疗方式［4］，根治性手术切除率低一直是影响胆囊癌治疗效果的关键因素［3］。任泰等［3］回顾性分析我国3528例胆囊癌病人资料，其中行根治性手术切除的比例仅为18.8%（665例），这部分接受了术者认为根治性手术病人，切缘阳性者达10.4%。为更全面分析胆囊癌病人无法行根治性手术切除的原因，笔者对本单位近10年的胆囊癌病人临床资料进行回顾性分析发现，在无法进行根治性手术的病人中，除7%为社会因素外，46%存在明确的远处转移，另外47%的病人是因为肿瘤侵犯周围重要解剖结构或明显的区域淋巴结转移而未行根治性手术。对于这部分病人，如何通过改变治疗策略改善预后甚至长期生存，转化治疗可能是关键。    转化治疗（conversion therapy）也称转化手术（conversion surgery），其理念是由Bismuth提出［5］，最早应用于结直肠癌肝转移的治疗，其目的在于通过全身系统性药物治疗达到降级降期的效果后最终进行根治性手术切除。在肝胆胰外科领域，转化治疗理念已在不可切除胰腺癌中获得各类指南的肯定。一项Meta分析结果表明，对于局部进展期胰腺癌，采用FOLFIRINOX方案进行一线治疗，可使25.9%的病人成功转化从而获得手术机会，其中根治性手术比例达78.4%［6］。对于晚期肝细胞癌，转化治疗同样发展迅速，樊嘉团队在2020年美国临床肿瘤学会会议上（ASCO）公布一项酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）类靶向药物联合程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-1）单克隆抗体一线治疗不可切除肝细胞癌的研究，结果显示，60例病人中11例（18.3%）成功实现转化手术，其中5例达到病理学完全缓解［7］。    对于胆囊癌而言，转化治疗尚未得到广泛应用。笔者所在团队曾报道1例胆囊癌术后复发病人经转化治疗后成功实现R0切除的病例［8］。笔者认为胆囊癌进行转化治疗需考虑以下几方面的问题：首先，手术可切除性的精准评估；其次，胆囊癌转化治疗的疗效；再次；以胆道外科为主导的胆囊癌转化治疗的多学科协作综合管理策略。

2  胆囊癌转化治疗目标人群明确胆囊癌转化治疗目标人群的前提是实现可切除性精准评估，尤其是发生局部侵犯的胆囊癌病灶。胆囊癌局部侵犯包括肝脏大范围侵犯、胆管侵犯、血管侵犯、周围器官（如结肠、胃、十二指肠）侵犯、区域淋巴结转移等，因此胆囊癌病人术前可切除性评估需针对这些方面进行精准评估，尤其是胆管、血管侵犯是其中的难点。近年来，三维可视化技术在胆道外科的应用对于术前精准评估胆道肿瘤在胆道及血管的侵犯程度提供了巨大的帮助［9-10］。因此，对于术前怀疑有胆管或血管侵犯以及存在区域淋巴结转移等情况，均建议进行三维可视化技术评估肿瘤具体的分布及侵犯的范围。    根据2019年中华医学会外科学分会胆道外科学组等制定的《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》［11］，胆囊癌根治性切除的条件包括：（1）以R0切除为目标的胆囊及邻近器官癌灶切除和区域性淋巴结清扫；（2）剩余肝脏功能可代偿，可保存或重建其脉管结构；（3）病人可耐受手术创伤。该说明作为指导性意见对于胆囊癌手术可切除性判断提供出了原则性说明，但不可否认的是不同中心及医疗单位的胆道外科诊疗技术条件存在一定差异，对于胆囊癌的可切除性判断标准的认识也必然存在不同。分析总结笔者单位既往临床病例后发现，总体而言，局部侵犯的胆囊癌未进行根治性手术的原因总体可归纳为两大类：一是手术操作上可行但肿瘤学获益存疑；二是手术操作上不可行。换而言之即分为：可能R0切除和不能R0切除。由此，笔者借鉴胰腺癌中临界可切除和局部进展期的概念，结合胆囊癌局部侵犯以及淋巴结转移的特点，对处于进展状态而尚未发生远处转移的胆囊癌进一步细分，提出临界可切除胆囊癌（borderline resectable gallbladder cancer，BRGBC）和局部进展期胆囊癌（locally advanced gallbladder cancer，LAGBC）的概念及判定标准，见表1。总体而言，BRGBC和LAGBC的区别关键在于R0切除的可能性，其中LAGBC的标准主要基于静脉切除后成功重建的可能性、是否需动脉切除重建以及大范围肝切除的可耐受性等方面。

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3  胆囊癌转化治疗现状对于评估为LAGBC病人而言，R0切除成功率大幅降低，已属于不可切除范畴，应优先考虑转化治疗。但欲提高转化成功率，系统治疗的效果至关重要。随着生物医药技术的发展，系统治疗手段已取得明显进步，除传统的化疗、放疗外，靶向治疗及免疫治疗在胆囊癌中也展现出较好的客观反应率（objective response rate，ORR）［12］。当前晚期胆囊癌的标准一线治疗仍是以ABC-02研究［13］为基础的吉西他滨+顺铂化疗，该方案可使总生存期延长至11.7个月。Ⅲ期JCOG1113/FUGA-BT研究［14］结果表明，吉西他滨联合替吉奥用于晚期胆道肿瘤非劣于吉西他滨联合顺铂，总生存期延长至15.1个月，也可作为一线方案。其余可供选择的药物还包括卡培他滨、奥沙利铂、白蛋白紫杉醇、5-氟尿嘧啶等［15］。根据全基因组测序结果，胆囊癌驱动基因存在较大的异质性［16］，现有针对胆道肿瘤的靶向治疗研究缺乏对胆囊癌的亚组分析，经Ⅱ期试验验证的胆囊癌治疗靶点包括HER-2［17］、EGFR［18］、VEGFR［19］、mTOR［20］、MEK［21］等。新近研究在晚期胆管癌中验证有效的靶点为FGFR［22-23］、IDH1［24］，被认为对具备相应突变的胆囊癌病人也有一定效果，在临床实践中可根据病人基因检测结果选用相应药物。多项免疫检查点抑制剂治疗晚期胆道肿瘤（含胆囊癌）的研究也在进行中，2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》［25］将卡瑞利珠单克隆抗体联合GEMOX一线治疗晚期胆道肿瘤作为Ⅱ级推荐。国内一项Ⅱ期研究结果显示，该项免疫治疗联合化疗方案可使晚期胆道肿瘤（含胆囊癌）ORR达54%，中位总生存期达11.8个月［26］。笔者单位通常选用以吉西他滨为基础的化疗方案，选择性地联合应用靶向治疗和（或）免疫治疗，目前正在进行吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇转化治疗局部进展期胆囊癌的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究（ChiCTR2000037103），初步结果显示ORR为48%，转化手术比例达到30%。该研究将为胆囊癌转化治疗提供一定依据。    目前，胆囊癌的转化治疗案例仍以个案报道为主，缺乏大宗病例研究。部分学者也提出对LAGBC可以进行新辅助治疗。严格来讲，新辅助治疗仅针对可以接受手术的病人，主要目标是实现肿瘤降期、降低术后复发转移［27］。笔者认为，对于BRGBC的病人，理论上仍具备手术机会，此类病人可考虑行新辅助治疗；而对于LAGBC的病人，往往已侵犯主要血管且无法手术切除，针对该类人群进行系统治疗是为根治性手术创造机会，应当属于转化治疗而非新辅助治疗。美国Creasy等［28］回顾性分析74例存在局部浸润或淋巴结转移的胆囊癌病人，在接受以吉西他滨为基础的化疗方案后，23例（30%）病人获得手术机会，其中10例（14%）实现根治性切除；获得根治手术者较非根治手术者总生存期明显延长（51个月vs.11个月，P=0.003）。Chaudhari等［29］一项前瞻性研究纳入160例被评估为高复发风险的LAGBC和BRGBC病人，术前接受吉西他滨联合顺铂或吉西他滨联合奥沙利铂作为新辅助化疗方案，总体有效率为52.5%，临床获益率达70%；66例（41.2%）病人获得根治性手术，总生存期较未手术病人明显延长（49个月vs.7个月，P=0.0001）。需要指出的是，由于各研究团队对LAGBC的定义并不相同，应辩证看待这些研究结果。由以上数据可见，尽管转化治疗在胆囊癌中有成功应用的先例，但总体有效率仍然有限，方案也并不一致，且缺乏转化治疗能否成功的预测模型。因此，外科医生应在多学科合作基础上准确评估潜在获益，严格筛选接受转化治疗的人群。

4  胆囊癌转化治疗的外科管理策略对于需要转化治疗的病人，目前缺乏统一标准的转化治疗策略。笔者所在中心近年来针对局部进展期胆囊癌开展了转化治疗的临床研究，积累了初步的经验。针对笔者中心近年来工作体会，总结包括以下四方面：（1）以胆道外科为主导的多学科诊疗模式；（2）个体化、多手段的肿瘤全身治疗；（3）基于精准胆道外科评估技术及个体化的手术策略；（4）必要的胆道肿瘤病人全周期的管理模式。    以胆囊癌为代表的胆道恶性肿瘤仍缺乏特别高效的转化治疗方案，因此转化治疗方案的选择往往基于病人的一般情况、肿瘤标本的高通量测序、免疫组化等结果，有选择性进行联合或续贯化疗、靶向药物及免疫治疗，尽可能提高抗肿瘤治疗的ORR，从而为根治性手术提供机会。现有的人源肿瘤异种移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）和类器官等体外肿瘤模型技术也为肿瘤转化治疗的药物筛选提供了新手段和帮助，但总体而言，此类技术尚处于探索阶段，距离临床实际运用仍有一定距离。    针对综合治疗反应较好的肿瘤病人，需要应用精准胆道外科技术和个体化手术策略来提高手术的安全性及有效性。（1）采用以三维可视化技术以及结合人工智能影像识别技术在内的影像学检查进行肿瘤侵犯范围的精准评估，是再次评估肿瘤能否根治性手术切除的基础，尤其是针对初次评估无法行根治手术的病人转化治疗后的疗效评估；胆囊癌侵犯周围结构后，其根治性手术切除多数情况下已不能由标准的胆囊癌根治术（胆囊切除联合部分肝切除及区域淋巴结清扫）来完成，因此具体手术范围应由肿瘤侵犯的相关脏器或结构所决定，必要时联合半肝甚至胰十二指肠切除术也并无不可。（2）针对每例病人局部侵犯的特点以及局部解剖结构的影响，术中应采取不同的手术策略从而提高手术的安全性，如对于因动脉侵犯无法手术的病人，行根治性切除时应采取动脉优先入路的手段首先判断动脉的可切除性；对于门静脉或肠系膜上静脉周围淋巴结转移的病人，手术时应沿被侵犯的静脉局部显露出静脉全貌后再向被侵犯的部位进行解剖。（3）对于合并胆道梗阻的进展期胆囊癌病人，胆道引流是其进行进一步治疗的基础，可根据病人的具体梗阻部位、全身情况以及各中心技术特点选择合适的引流方式，一般而言，全身情况较好且梗阻部位位于肝总管及胆总管者可采取内镜下的胆道支架引流，一般选择塑料支架为宜。而对于梗阻部位较高且全身情况较差者，经皮肝胆管穿刺引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）是简便有效的治疗手段。（4）对于一部分侵犯门静脉右支或右肝管需进行联合至少半肝切除的病人，如术前评估残肝体积不足以维持术后肝功能，可在术前进行包括门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）等手段促进保留侧肝脏代偿的方法，从而降低术后肝功能衰竭的发生率，提高手术的安全性。    综上所述，临床上胆囊癌因为肿瘤局部进展而无法行根治性手术者或行手术后早期复发转移者不在少数，实施综合治疗后转化获得根治性手术机会，可能是这部分病人长期生存的希望。本文所提出的BRGBC和LAGBC标准，为临床上提供了一种简便易行的分类标准，有助于从众多处于疾病进展状态的胆囊癌病人中甄别出部分能从转化治疗中潜在获益的病人，后续仍需严谨设计的临床研究反复验证、修改、更新。近年来包括化疗、靶向以及免疫治疗等方面的进步已为探索胆囊癌的转化治疗提供了一定治疗手段，但仍存在治疗靶点欠缺、耐药问题难以解决等局限。外科医生应密切关注胆囊癌综合治疗最新进展，以期为病人带来最大的生存获益。