垂体腺瘤患者认知功能障碍

垂体腺瘤(pituitary adenoma，PA)是常见的颅内良性肿瘤，约占颅内肿瘤的14.1～18.2%[1][2][3]。根据肿瘤是否具有激素分泌功能，垂体腺瘤被分为功能性腺瘤（functioning pituitary adenomas，FPAs）和无功能性腺瘤（non-functioning pituitary adenomas，NFPAs）两类。其中FPAs约占垂体腺瘤的50～70%[4][5][6][7]，包括泌乳素（Prolactin，PRL）腺瘤、促性腺激素（luteinizing hormone，LH；follicle-stimulating hormone，FSH）腺瘤、生长激素（growth hormone，GH）腺瘤、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）腺瘤、促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）腺瘤和混合性腺瘤等；NFPAs患者可有PRL增高。

垂体腺瘤对患者损害表现在三个方面：⑴内分泌异常，患者出现泌乳、停经、不孕不育、性功能减退、肢端肥大症、库欣病或甲状腺功能亢进等症状；⑵瘤体压迫和破坏临近结构出现相关临床症状，如头痛、视力视野损害等；⑶认知功能的下降。垂体腺瘤患者多因内分泌异常和肿瘤的占位效应就诊，而认知功能损害因为症状隐蔽不容易引起人们重视。事实上，认知功能与人们的生活质量密切相关，是人类作为高等生物的基本特征之一。

认知是人类大脑接受外界信息，经过加工处理，认识、理解事物的过程；它包括：记忆，时间、空间定向，计算，执行能力，结构能力，语言理解、表达及应用，判断等多个认知域[8]；认知障碍是指上述一项或多项受到损害。

为了进一步认识垂体腺瘤患者认知功能变化，开展相关临床和基础研究，提高垂体腺瘤临床治疗水平，现从垂体腺瘤、外科手术治疗[9][10]以及药物和放射治疗三个方面对垂体腺瘤患者的认知功能进行相关文献回顾。

1.垂体腺瘤对患者认知功能的影响

垂体腺瘤患者认知功能研究，主要是通过各类神经心理学量表对患者的记忆、时间和空间定向、计算、执行能力、结构能力、语言理解、表达及应用、判断等进行评估。垂体腺瘤自然进展可出现认知功能障碍，目前研究认为主要集中在记忆及执行功能的损害；但是相关研究没有全面涵盖认知的各个方面。Grattan-Smith等[11]对65名垂体腺瘤患者的神经心理学评估显示记忆和执行功能受损，其与肿瘤的大小、类型以及治疗方式无关，可能由多个独立因素所致；认知功能障碍在垂体腺瘤患者中较为常见，是影响患者生活质量的一个重要方面。Yedinak等[12]研究高GH水平、正常GH水平GH腺瘤和无功能性垂体腺瘤患者的认知功能，发现无论是否存在高GH水平，垂体腺瘤都可以影响认知功能。Brummelman等[13]认为，无功能垂体腺瘤患者相较正常人群有显著的认知功能障碍。Bala等[14]从言语记忆、非语言记忆、注意力、视觉空间技能、言语流畅性和执行功能等方面研究20名PRL腺瘤患者认知功能，健康对照组与患者的年龄，性别，利手和教育均匹配，结果发现PRL过度分泌和认知功能恶化有显著关系，认知功能损害与高泌乳素水平呈正相关，肿瘤大小没有影响，然而此组患者肿瘤体积190.40±168.31mm3，直径应小于10mm，为垂体微腺瘤。

在大部分的研究中，垂体腺瘤的大小没有得到足够的重视，而垂体腺瘤的大小有可能显著影响患者认知功能。垂体解剖位置相对独立于中枢神经系统，当肿瘤局限于垂体窝，未突破鞍隔和海绵窦时，其通过垂体柄及垂体动静脉系统与中枢神经系统发生联系；当瘤体突破垂体窝，则可以对下丘脑、额叶、颞叶等造成压迫和损伤，突入三脑室可致梗阻性脑积水。目前已经明确，额叶、颞叶等与人类的高级认知功能密切相关[15]。

垂体腺瘤患者还可以因疾病继发其他损害，进而出现焦虑、抑郁及人格改变等精神疾患，如PRL、FSH、LH腺瘤患者出现闭经、性功能障碍、性冷淡、生育功能障碍，GH、TSH、ACTH等异常导致体重增加、性格、外貌等改变，患者继而出现精神疾患。Weitzner等[16]认为，精神疾病与垂体疾病相关，在垂体腺瘤患者中比较常见的是抑郁症。

2．手术治疗对患者认知功能的影响

手术对垂体腺瘤患者认知功能的影响，没有统一认识。有研究认为手术可加重患者的认知功能损害，不同手术方式损害程度也会存在差异。Peace等[17]对36名术后垂体腺瘤患者和健康对照组进行神经心理状态和情绪的评估，患者表现出与手术有关的记忆和执行功能的损伤。其后续研究[18]在注意力、记忆和执行功能三方面，将三组分别接受经额、经鼻蝶手术和药物治疗的各23例患者与23名健康对照者进行比较，结果提示患者认知功能均差于对照组，手术组差于药物治疗组，并且经额入路患者差于经鼻蝶患者。这是由于手术会不同程度损伤正常垂体，致使激素水平低下可能；经额叶入路增加了额叶损伤的风险，进一步加重认知障碍。也有研究认为手术可改善患者的认知功能。Psaras等[19]对106例经鼻蝶显微手术切除垂体腺瘤的患者分别于术前、术后3、12个月，评估注意、执行功能和情景记忆；术后3个月时患者的注意力、工作记忆较术前显著提高；术后12个月时情景记忆有改善。手术后，患者高激素水平得到纠正可以改善认知水平；如果研究对象包含向鞍上生长影响到其他脑叶的病例，则手术切除鞍上肿瘤也会改善认知功能。

3.放射治疗对垂体腺瘤患者认知功能的影响

垂体腺瘤的放射治疗主要是针对难以全切除的侵袭性腺瘤和手术无法达到内分泌学治愈的功能性腺瘤。Brummelman等[20]评估39例同时接受经鼻蝶手术和放射治疗的患者与45例接受单独手术的患者的言语记忆、执行功能，发现两组患者没有显着差异；两组患者均为无功能垂体大腺瘤，并且进行稳定的激素替代治疗。Grattan-Smith等[21]的研究也表明，虽然垂体腺瘤患者有执行及记忆功能损害，但这种损害在放疗组和未放疗组间的差异无统计学意义。另有研究[22]通过将海马和前额叶的详细剂量与认知表现相关联，研究了各种垂体放射治疗技术的影响，认为正常情况下普通放疗治疗垂体腺瘤不增加额叶、海马损伤所致的记忆和执行功能损害。关于伽马刀治疗，Tooze等[23]认为其不加重疾病本身所引起的认知功能损害。然而Murovic等[24]回顾放疗对垂体腺瘤患者认知功能影响的研究，支持放疗增加垂体腺瘤患者认知功能损害的观点。Lecumberri等[25]也发现，接受手术后放疗的患者与没有接受放疗的患者相比，远期会出现言语记忆及执行功能障碍。

4.药物治疗对垂体腺瘤患者认知功能的影响

现在尚无独立的药物治疗对垂体腺瘤患者认知功能影响的研究。有研究[26]显示甲状腺素激素水平低下患者，行替代治疗，可以维持精神和认知功能正常。

垂体腺瘤对认知功能损害的机制研究多从内分泌角度展开，认为与下丘脑-垂体-靶腺轴（肾上腺\甲状腺\性腺轴）受损致激素分泌紊乱有关[27]。长期高水平的内源性激素的作用可导致神经结构的破坏，引起认知功能的改变 [28][29]。库欣病患者由于长期高水平的内源性皮质激素作用，海马结构遭到破环，引起学习记忆障碍。Mouri等[30]在动物实验中发现，促甲状腺素受体与认知功能障碍有关；Hilberath等[31]发现在人体，甲状腺激素有助于缓解认知功能障碍。还有研究者指出，雌激素对认知功能减退有保护作用。但是对于激素水平正常的患者，无法用下丘脑-垂体-靶腺轴功能受损来解释认知功能障碍。具体垂体腺瘤患者认知功能障碍的发生是由激素分泌异常引起，还是由情绪异常、肿瘤占位效应、治疗方法等其他原因所致，抑或是多种因素共同作用的结果有待进一步研究。

有文献从神经影像学的角度开展研究，Zhang等[32]利用功能磁共振(fMRI)检查发现，甲状腺功能亢进患者海马等区域的功能连接减少。脑活动是神经元之间的电活动，利用神经影像学，特别是脑磁图等设备直接测量和研究垂体腺瘤患者脑磁信号等脑活动的变化，对认知功能的改变的机制开展研究，是一个重要途径。

综上所述，垂体腺瘤患者存在认知障碍，表现以执行功能、记忆损害为主的多个方面，不同类型、大小的垂体腺瘤以及不同治疗方式对认知功能影响仍需进一步研究；垂体腺瘤患者认知功能障碍的发生机制还不清楚，可能与多种因素相关；对垂体腺瘤患者认知功能障碍机制的多集中于内分泌学，神经影像学有其独特性，目前研究较少。