如何让晚期肺癌成为慢性病——牛年新春献礼之科普漫话

1 前言 2020年12月15日世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；2020年全球癌症死亡病例996万例，其中男性553万例，女性443万例。全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。

2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。以中国为例，我们进行一个简单的运算，大概平均每天有8219人、每小时342人、每分钟5.7人因癌症去世，也就是说，大概10秒钟就有一位癌症患者离开人世。

虽然癌症是目前威胁人类健康的重要疾病之一，大家也不必过于恐慌，早在2006年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将癌症定义为可控慢性疾病，顾名思义，慢性病是指病程长且通常情况下发展缓慢的疾病，短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病, 即中位生存时间达到5年，如高血压病及糖尿病等。慢性病虽然不能治愈,但只要按规律用药就能够长期生存。

2 肺癌之“同病异治”或“雨伞工程”

在过去的16年时间里，肺癌的治疗方式发生了巨大的变化，从“以一适百”的经验治疗，到基于生物标志物治疗，再到基于基因突变类型的治疗。美国肺癌基金会展示的一项统计结果，可以看到，存在对应靶向药物的肺癌突变，从2003年的一片空白，到2014年覆盖了接近2/3发病人群（其中包括大红大紫的EGFR和KRAS，也包括一些仍然在实验中的靶向分子），而这只是人类对于癌症研究取得飞速进展的一个缩影。现代医学早已告别了“一刀切”，下药于分子水平，直指发病根源。如果我们把“证”≈“突变”，那么与中医意义上的“同病异治”也是无异了。

科研工作者通常以随机控制组试验来验证一个药品是否真的如预期般有效。而对于肿瘤药物的有效性，通过常规的组织学分型去分类测试并不高明。研究者们需要设计更加精巧的试验来验证药物的有效性。正像上文所述的情况：某一靶向药物，只针对某种肿瘤其中一小部分具有特殊突变类型的患者；而针对某种肿瘤研究出的新药物或者新治疗方法，往往对于多种其他的肿瘤中也有疗效。下面我们来学习一下，机智的科研和统计学专家如何举重若轻，用雨伞和篮子两种试验来解决这一问题。

雨伞试验针对某一特定类型的肿瘤进行研究，正如雨滴落在伞上会顺着伞骨下流，研究人员一般根据病理学分型依据，将患者分成若干大组（不同形状，不同trial）。在雨伞试验中，我们同时研究多种靶向药物（drug1-drug4），被选定的药物会应用到根据特定类型基因突变划分的患者小组（不同颜色）。雨伞试验可以根据试验中积累的数据和其他信息，灵活的调整研究中的患者分组或增加新的药物。早在2006年，M.D.安德森癌症中心针对非小细胞肺癌出资进行了名为BATTLE计划的一项研究，该研究计划从2006-2017共进行10年，研究中期结果于AACR 发表:The BATTLE Trial: Personalizing Therapy for Lung Cancer。

篮子试验（Basket Trial）——研究多种癌症相同基因突变的靶向药物有效性

相比之下，篮子试验与癌症种类和其组织分类无关，药物直接按照患者的基因突变类型进行有效性测试。就像在其他领域常常提到的“一揽子”一样，只要有特定的突变（Figure3，同一颜色），就将无区别的进行同一靶向药物的治疗。篮子试验可同时对多种药物在不同癌中的有效性进行测试，这使得我们可以发现对多种癌症均可发挥作用的药物。

美国总统奥巴马在2015年1月30日正式推出,“精准医疗计划”中出现的NCI-Molecular Analysis for Therapy Choice(NCI-MATCH),就是一个篮子试验，该项试验预计将对3000名癌症患者进行筛查，测试20余种药物的有效性。

2.1 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）

非小细胞癌包括鳞癌、腺癌、大细胞癌及其他不属于小细胞的肺癌，驱动基因阳性晚期NSCLC的诊治策略包括通过药物治疗前的驱动基因检测进行患者筛选、对特定类型患者进行药物优化、治疗期间的动态监测、耐药后的治疗策略等一系列临床实践过程。

NSCLC中的驱动基因有EGFR（表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor，EGFR）、ALK（间变性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase，ALK）、ROS1、BRAF、MET、RET、HER2、KRAS、NTRK、NRG1等，其中NSCLC中改变频率较高的驱动基因有EGFR在亚裔和非亚裔的NSCLC患者中高达40%和20%，（最常见的为19外显子缺失或21外显子L858R点突变）、以及ALK在NSCLC患者中约 5% ALK基因重排，（最常见的为EML4-ALK融合基因）。下面具体从一线治疗、联合治疗以及耐药后治疗等方面简要介绍常见的EGFR突变和ALK融合基因改变类型的晚期非小细胞肺癌患者的诊治策略。

2.1.1 最常见的EGFR突变

2.1 .1.1 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂，Tyrosine kinase inhibitors，TKI）单药治疗

一代和二代TKI是EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，因此应该确保患者治疗前EGFR基因检测结果的准确，《中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2020》推荐首选利用组织标本进行EGFR检测，推荐方法有ARMS法、superARMS法、cobas、ddPCR和NGS等方法。EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗，多项临床研究分别显示阿法替尼、达克替尼、奥希替尼疗效优于一代TKI，奠定了第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代TKI阿法替尼、达克替尼以及第三代TKI奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。大多数使用一线的第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者会出现耐药。具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI奥希替尼，相比一代二代TKI显示出更长的无进展生存期(progression-free survival， PFS)，被批准作为转移性和局部晚期EGFR突变患者的一线药物，或作为具有T790M耐药机制的二线药物。在III期FLAURA试验中，奥希替尼的PFS中位数几乎是厄洛替尼或吉非替尼的两倍(18.9 vs. 10.2个月，HR 0.46; p＜0.001)。然而，应该注意的是，总生存期(overall survival，OS) 数据在分析时还不成熟。考虑到这些因素，一线单药选择主要根据患者的特点和耐受性。在FLAURA试验中，与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼的3～4级不良事件发生率更低(34% vs.45%)。此外，无论是否有脑转移，PFS的危险比都是相似的(分别为0.47和0.46)。

基于III期临床试验和FDA批准，2020版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN ） NSCLC指南推荐奥希替尼作为EGFR阳性的转移性NSCLC患者首选的一线药物，如果在一线全身治疗（如帕博利珠单抗、化疗等）前发现EGFR突变，奥希替尼是作为首选推荐药物（1类证据），如果在一线全身治疗过程中发现EGFR突变，奥希替尼作为首选推荐药物（2A类证据）。

2.1.1.2 EGFR-TKI耐药后的诊治选择

根据具体的EGFR突变的情况选择治疗方案，需要评估一个阶段的治疗带来的PFS，也要注意我们的终点目标是OS，需要考虑一代TKI耐药了，或者三代TKI耐药了，后续如何治疗等问题。

EGFR-TKI的耐药机制包括原发耐药以及获得性耐药。原发耐药机制主要包括KRAS激活突变、EGFR外显子20插入突变。NGS测序显示近1/4患者存在与EGFR基因共存驱动基因突变，均为潜在的原发耐药机制，影响EGFR-TKI的药物疗效，可以作为疗效预测因子。获得性耐药的机制主要有以下几个方面：EGFR二次点突变（包括T790M突变以及T854A、D761Y等少见突变）、c-MET扩增、HER2突变、以及PI3K/AKT等EGFR下游通路的激活等。此外，第三代EGFR-TKI 耐药的机制还包括EGFR L718Q、L844V和C797S突变，EGFR G724S、G796D 突变、BRAFV600E等，相应临床用药目前正在研究中。

基于AURA3和FLAURA研究发现，一线或二线使用奥希替尼，其耐药机制不同。奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型，针对不同类型可采取不同的后线治疗策略。此外，多项研究发现，EFGR阳性的晚期NSCLC患者TKI耐药后采用PD-L1治疗，可以用PD-L1联合化疗或者抗血管生成治疗，但是PD-L1联合TKI治疗并不能带来临床获益。

    2.1.2 ALK融合

2.1.2.1 ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗

《中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2020》推荐的ALK阳性非小细胞肺癌诊断手段包括免疫组化（Ventana平台，仅适用于肺腺癌亚型）、FISH平台、RT-PCR平台和NGS方法（仅推荐NMPA获批产品），该类阳性的肺癌患者通常可从 ALK抑制剂治疗中获益。ALK融合阳性晚期NSCLC目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，其中，塞瑞替尼仅批准用于一代ALK抑制剂耐药后的二线治疗。一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）进展型和广泛进展型。对于寡进展/CNS进展患者，可继续服用原ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗。若一线应用克唑替尼治疗，可更换为阿来替尼或塞瑞替尼。NCCN指南建议针对ALK融合阳性的晚期NSCLC患者优选推荐药物为阿来替尼，在ALEX研究中，二代ALK-TKI阿来替尼与一代ALK-TKI克唑替尼相比，能显著改善PFS，但OS并未明显获益。二代ALK-TKI布加替尼和克唑替尼的头对头研究ALTA-1L中，PFS和OS尚未达到，最佳治疗模式并不明朗。三代ALK-TKI劳拉替尼一线对比克唑替尼研究正在进行中。

此外，入脑能力强的二代ALK-TKI阿来替尼能有效延缓ALK阳性NSCLC患者脑转移的发生。根据泛亚ESMO晚期非小细胞肺癌指南，脑转移的患者如果是单发脑转移，可推荐立体定向放射外科治疗（Stereotactic radiosurgery，SRS）或者手术切除。驱动基因（EGFR、ALK）阳性的、无症状脑转移患者，推荐首选TKI而推迟放疗，脑膜转移患者可选择血脑屏障透过率较高的二代TKI。

目前已发现有70～80种ALK的融合类型，在复杂的情况下选择最合适的治疗方案，需要多靶点组合的策略。不同的ALK融合类型应使用不同的靶向药物治疗。例如，虽然克唑替尼对大部分的ALK融合没有效果，但是在某些对阿来替尼疗效不佳的病例中，却能取得很好的效果。因此，对于ALK阳性NSCLC患者的治疗，有研究提示ALK-TKI不主张根据一代二代三代划分，而是根据NGS融合类型进行划分。这就需要强大的检测平台作为支撑，同时也需要更多临床实践数据来支持此观点，但目前国内外专家指南或共识并未推荐常规ALK阳性患者靶向治疗前要依据明确融合类型。

2.1.2.2 ALK-TKI耐药后的治疗选择

ALK的获得性耐药的机制可分为两类：一类可称之为ALK靶点依赖性耐药: 主要包括ALK激酶域的继发性突变和ALK 融合基因的扩增，两者可单独或同时出现，其中以继发性突变最为常见，占获得性耐药的45%，是最常见的生物学耐药机制，守门人L1196M突变是最普遍且最具特征的。另一类为非ALK靶点依赖性耐药，即旁路激活: 如 IEGFR ERAS获得性突变， c-KIT基因扩增等。不同的二次突变可对不同的 ALK-TKI 产生不同程度的耐药性，需要对患者进行二次突变鉴定，根据耐药突变的分子机制提供最有效的治疗方案。

三代ALK-TKI劳拉替尼为一代二代耐药后治疗提供了选择，二代ALK-TKI耐药后，也可更换另一种二代ALK-TKI。应用新一代 ALK 抑制剂出现进展后的标准治疗是化疗，ALK-TKI耐药后，不建议选择PD-1免疫治疗，在一些小样本临床研究中，ALK阳性的患者中使用PD-1治疗疗效并不理想，绝大多数不能取得病情缓解。

法国全国性非干预性回顾性队列研究结果显示，ALK阳性的NSCLC患者克唑替尼序贯二代ALK-TKI，中位OS可达89.6个月。一项日本的真实世界临床研究结果显示，ALK阳性的NSCLC患者OS可达到104个月。

此外，在对驱动基因阳性的NSCLC患者诊治过程中，不仅要考虑药物的PFS和OS，还要充分考虑患者的经济能力、药物疗效、自身意愿、药物的安全性与不良反应以及身体状况等。只有在选择合适基因检测技术及基因类型基础上，对不同时间段出现的基因改变结果并结合临床进行综合的判断，才能为患者制定出最佳的诊治方案。使患者在保持生活质量的前提下，尽可能延长其生存期。

    2.1.3 ROS1/HER2靶点高效药物兴起

ROS1突变的形式为融合，最早发生于神经胶质瘤，后在肺癌中发现，作为肺癌的一种新亚型，其在NSCLC中发生率低，约1％～2％。多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROSl很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括P13K、AKT、mTOR通路。ROSl可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTEN(P13K-mTOR通路的激活因子)、AKTl、MAPKl及STAT3转录因子等。ROS1基因的检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)等。共发现了22种ROS1基因的融合形式，包括CD74、SDC4、SLC34A2等，其中CD74是最常见的融合形式。针对ROS1重排的抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，二代ROS1抑制剂Repotrectinib分别在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大会和世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)公布了结果，用于克唑替尼或一线耐药后患者的（Objective Response Rate，ORR）达到40%～50%以上。其即将在中国开展相关研究，希望能够找到克服克唑替尼耐药后的治疗手段。
   HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。HER2扩增和HER2过表达大约分别占20％和6％～35％，HER2突变占l％～2％，其中96％是激酶激活的外显子20插入突型。目前尚无获批的治疗HER2突变的药物，泛HER抑制剂如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等单药疗效欠佳。一些乳腺癌的抗HER2药物（如吡咯替尼）在初期研究尝试中取得的数据尚可，而最令人欣喜的是新型抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate,ADC）DS-8201在后线治疗HER2阳性NSCLC的可以达到60%以上。

2.1.4 RET/MET国内外新药竞逐，迎来适应证审批

RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6％。目前常用于检测RET融合基因的检测方法包括FISH、免疫组织化学、RT-PCR及DNA测序技术等。RET融合方式有多种，可以与CCDC6、ⅪF5B、NCOA4和TRJM33等易位融合，其中最多见为CCDC6和KIF5B。目前，卡博替尼和凡德他尼是为数不多的被NCCN指南推荐的治疗药物，但带来获益较为有限，ORR为18％～47％，PFS为4.5个月左右。凡德他尼治疗RET融合II期研究中，共17名患者可评估，ORR为18％，疾病控制率(disease controlrate，DCR)为65％，中位PFS为4.5个月，中位总生存(median overall survival，mOS)为11.6个月。

近年来新的靶向药物的出现，给RET融合患者带来新的希望。LOXO-292和BLU-667是目前领跑的两个靶向药，陆舜教授和吴一龙教授分别负责这两药的国内临床试验。其中，BLU-667已经在WCLC公布了中国人群的结果，有望在国内申请获批上市，而LOXO-292的研究也已经完成患者入组。

2020年9月4日，新型肺癌靶向药普拉替尼（Pralsetinib）经美国FDA批准上市，用于治疗RET融合基因突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。短短3天后，9月7日，普拉替尼在国内的上市申请被中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并纳入优先审评。普拉替尼在中国申请的适应症是：用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者。这意味着，普拉替尼不久后即将在中国获批上市，成为国内第一个针对RET融合阳性的靶向药。在普拉替尼治疗晚期RET融合基因突变阳性患者的全球性研究中，普拉替尼表现出了良好的疗效。客观缓解率（ORR）高达65%，其中初治患者的客观缓解率更是高达73%，既往经含铂治疗的患者，客观缓解率也达到了61％，疾病控制率（DCR）达93%！临床试验结果表明，无论是一线还是二线治疗，普拉替尼对RET融合阳性的非小细胞肺癌患者均有卓越的疗效。所以普拉替尼的FDA说明书中注明了，该适应症并不受既往治疗的限制。

MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中在3％的肺腺癌中发现了MET外显子14突变。多达三分之二的MET外显子14突变的患者，对MET抑制剂(包括克唑替尼和卡博替尼)具有不错的临床反应。MET扩增在NSCLC患者中的发生率为1％～4％。在近期的一项研究中，具有高水平MET扩增的患者，对克唑替尼的反应率为50％，而在低水平MET扩增的患者中，则是低反应率(0～20％)。MET抑制剂的种类有很多，包括非选择性抑制剂(如克唑替尼、卡博替尼、Tivantinib、Foretillib等多靶点小分子TKI)以及专门针对MET的选择性抑制剂，包括单克隆抗体(如MSC2156119、INC280、AMG337、沃利替尼等)和小分子TKI(如Rilotumumab、LY287535、Onartuzumab、ABT-700等)。另一个MET单克隆抗体Emibetuzmab(Ly2875358)用于一线EGFR基因突变NSCLC接受厄洛替尼8周治疗后疾病有效控制的II期随机对照开放性研究表明，MET高表达人群Emibetuzmab联合厄洛替尼较厄洛替尼单药明显延长PFS达15.3个月。此外，MET点突变在肺肉瘤样癌中的表现也引起了学者的关注。2015年，一项研究利用NGS在肺肉瘤样癌中发现了高频的MET突变，该研究发现在36例肺肉瘤样癌病例中，发现22例存在MET exonl4跳跃剪切突变，其中一例同时伴有PIK3CA突变，且多数PSC患者有吸烟史，50％为重度吸烟者。从该研究可以得知，在罕见的肺肉瘤样癌(O.1％～0.4％)中，MET exonl4剪切突变是重要的驱动基因，且MET exonl4剪切突变是PSC的高频突变(22％)。携带MET exonl4突变的PsC，对克唑替尼表现出惊人的临床疗效。2017年，ScIlrock等发表了肺肉瘤样癌全基因测序的研究数据，发现肺肉瘤样癌伴有驱动基因改变(30％)和中高度肿瘤突变负荷(43％>10突变／Mb)，全基因测序可为预后差、治疗困难的肺肉瘤样癌提供治疗选择。

FDA已经批准卡马替尼capmatinib和特泊替尼tepotinib上市，而我国自主研发的赛沃替尼已经向国家药品监督管理局（National Medical Products Administration,NMPA）递交上市申请，并获得快速审评资格。陆舜教授指出，这三个MET抑制剂治疗MET14外显子跳跃突变患者的疗效相当，因此非常期待赛沃替尼能尽快在国内获批上市，为中国MET阳性患者带来首个针对性的靶向治疗。

2.1.5 KRAS不可成药“魔咒”被破

在1987年，KRAS被鉴定为肺癌驱动基因之一，但30年来一直成药困难，直到2010年后美国学者发现针对G12C上的共价键研发抑制剂，一系列的KRAS药物随之涌现，其中AMG510率先打响了冲锋号角。
  AMG510和MRTX849后线治疗KRAS突变晚期NSCLC的客观缓解率约在30%～40%，疾病控制率（disease control rate, DCR）可超过80%。基于目前临床上缺乏KRAS靶向药，因此这一类KRAS抑制剂有望获得FDA批准上市。

不过，这些药物的缓解率并不是太高，且PFS约在7个月左右，仍有进一步提升的空间。目前，国内药企也正在积极研发KRAS抑制剂，希望在这方面也能取得突破。

2.1.6 NTRK融合

神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine kinase，NTRK)融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，在高加索人群中，这一突变约占整个NSCLC驱动突变的0．2％，目前NTRK基因突变尚无基于中国人群的数据。

2017年ASCO大会上报告了Larotrectinib(LOXO-101)靶向TRK融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55例NTRK突变囊括了13种肿瘤类型，其中肺癌仅5例。最新数据表明Larotrectinib在12种不同肿瘤中的有效率为78％，最长的缓解时间为23个月，其中8例缓解时间超过12个月，16例超过6个月。

2018年，《新英格兰医学杂志》公布了Larotrectinib治疗NTRK融合的泛瘤种临床试验，这项研究纳入了55例、18种不同的携带NTRK融合突变的实体瘤患者，0RR达75％，1年PFS率为55％，且该药在安全性方面良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断。4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）

值得振奋的消息是，在2019年1月，美国国家综合癌症网络（NCCN）已将肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个！而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因！

拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据。

随着NGS技术的广泛应用，NTRK基因检测率提高，相应发现NTRK融合患者的数目也明显上升，可能后期会有中国人群NTRK发生率的信息。

2.1.7 BRAF突变

BRAF基因是RAF激酶家族的一员，BRAF突变在NSCLC中多发生于腺癌，约占肺腺癌的3％～8％，其中约50％是BRAF V600E突变，其他常见的BRAF突变包括BRAF G449A/V和BRAF D594G突变，分别发生在35％和6％的BRAF突变NSCLC患者中。BRAF V600E突变以其单体形式诱导组成型BRAF活化，激活下游MEK-RK信号。V600E突变多见于女性，与吸烟史无必然关联，且导致肿瘤侵袭性更强，预后更差，但BRAF抑制剂治疗有效。相反，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效。2011年，Marchetti等对1046例NSCLC中BRAF基因所占比重和预后作用进行大型回顾性分析发现，BRAF基因突变在肺腺癌中占4．9％，在肺鳞癌中占0.3％。虽然BRAF V600E特异性抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib单药也具有一定的临床活性，结果显示，总体ORR为42％(95％可信区间：20％～67％)，中位PFS为7．3个月(95％a：3．5～10．8)，但与MEK抑制剂联合可进一步改善预后。2016年FDA批准Dabrafenib和Trametinib联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC。

2.2 驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌

具体内容请参考2021-1-5《驱动基因阴性晚期NSCLC规范治疗（上、中、下）》

2.3 晚期小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）的管理

小细胞肺癌属于肺癌中非常特殊的类型，恶性程度高，发现初期就可能发生各脏器转移，预后差，病人整体生存期短。小细胞肺癌其实是一种全身性疾病，因此，除了极早期，一般不考虑手术治疗。

小细胞肺癌对放疗及化疗敏感，近期治疗效果好，肿瘤退缩比较快，所以小细胞肺癌治疗以全身化疗、结合区域放疗为原则。广泛期病人化疗方案通常一线方案使用伊立替康或者依托泊苷联合铂类（顺铂、卡铂、洛铂）。二线方案可以选择拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺等化疗。如果经过化疗以后能够达到完全缓解或者部分缓解，可以进行胸部病灶放疗及脑部预防性照射。对于肿瘤转移引起的局部症状，比如上腔静脉综合征、脊髓压迫症、骨转移等，可以进行姑息性的放疗减轻疼痛及压迫症状。

近两年，免疫治疗在小细胞肺癌中发展迅猛。2019年3月，基于IMpower133研究的结果，FDA批准抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP）方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗；2020年2月，阿替利珠单抗的该适应证在中国正式获批。2020年3月，基于CASPIAN研究结果，FDA又批准了抗PD-L1抗体度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂用于ES-SCLC的一线治疗。此前，基于CheckMate-331、KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗被批准用于复发性广泛期小细胞肺癌患者的三线治疗。

虽然ES-SCLC已经全面进入免疫时代，然而与非小细胞肺癌相比，治疗效果仍相差较大，这可能与免疫微环境有关，小细胞肺癌似乎更容易削弱免疫系统，导致对免疫治疗反应更少。小细胞肺癌的治疗，未来还需要更多的研究。

国产抗血管生成的靶向药安罗替尼对于小细胞肺癌具有一定的疗效，尤其是对于脑转移患者，作为小细胞肺癌三线治疗列入中国肺癌诊疗指南。相对于化疗，安罗替尼副作用小，且口服方便，但中央型小细胞肺癌且有痰中带血等症状者有较大的咯血风险，尽量避免使用。

3 结语

随着靶向治疗、免疫治疗的发展日新月异，近几年新代靶向药、免疫药物的研发及介入大大提高了疗效，对于驱动基因阳性的病人，通过不同抑制剂的单药疗法、联合化疗或靶向药物，及合理更换药物，EGFR突变阳性患者的中位总生存率可以达到50多个月，ALK基因突变阳性患者的中位总生存时间超过了70个月；对于驱动基因阴性病人，通过免疫疗法，给这部分病人带来了非常大的生存可能性以及生活质量的改善，以前这些晚期肺癌的病人5年生存率非常低，晚期非小细胞肺癌病人5年生存率仅有5%左右，近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，5年生存率提高到了15%～16%；对于小细胞肺癌，随着更多的靶向药物和免疫治疗药物的开发，将会有越来越多的晚期患者从中受益，一小部分病人生存期超过5年也指日可待。

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