使用孕激素预防和治疗先兆或复发性（习惯性）流产的欧洲孕...

摘要广东省妇幼保健院生殖健康与不孕症科苏念军

根据研究和临床考察，撰写本指导原则。因此，其似乎适合采用所有获得的鼓舞人心的证据，欧洲专家组以总结概要的形式拟定指导原则，旨在对妇科医生、产科医生以及生殖医学专科医生在预防或治疗流产方面给出指导，使有危险的妊娠受益。关于该课题，已发表了大量的陈述、意见和指导原则，其并不完全一致。

关键词

流产，预防 , 孕激素

引言

欧洲孕激素学会（EPC）成立于1996年。自那时起，共召开过21次EPC讨论会，大部分与国际妇科内分泌学会的国际会议、国际更年期协会的国际会议、EMAS和ESG的欧洲会议等有关。

除了7位创立成员（Schindler、Campagnoli、Druckmann、Huber、Pasqualini、Schweppe、Thijssen）外，还涉及很多嘉宾（Bouchard、Genazzani、Gompel、Mueck、Sitruk-Ware、Skouby、Soederquist、Stanczyk、Zaimul）。

迄今为止，已发表了134篇经同行评议文章，大部分发表在国际杂志中，如GynecologicalEndocrinology、Journal Steroid Biochemistry and Molecular Biology、Maturitas、Hormone Molecular Biology andClinical Investigation。

通讯作者：Prof. Dr.Adolf E. Schindler, Institute for Medical Research and Education, UniversityClinic, Hufelandstrasse 55, D-45122 Essen, Germany. Tel: +49-201-7991833. Fax:+49-201- 7499533. E-mail: adolf.schindler@uni-due.de

这些出版物如下：

(1)  RoyalCollege of Obstetricians and Gynecologists Guidelines, 2011 [1] (RCOG)

(2)  IndonesianObstetric and Gynecologic Society 2011 [2].

(3)   Statement of the Australian and New Zeeland Royal College of Obstetricians andGynecologists last reviewed March 2013 (RANZCOG)

(4)   Practice Committee of the ASRM 2013 [4].

(5)  NICEGuidelines 2012, [5] Clinical guidelines.

(6)  NICEGuidelines 2013, [6] Miscarriage – NICE CKS.

(7)   Saudi Society of Obstetrics and Gynecology Guidelines, 2014 [7].

术语和定义

该指导原则阐述两种类型的流产：

（1）先兆流产

（2）复发性（习惯性）流产

（1）先兆流产指妊娠20周前，发生阴道出血和无宫颈扩张或消失的妊娠患者的诊断。这些患者可能出现为期几小时至几天的点滴或重度阴道出血[8]。时间跨度为直至妊娠24周[6]。

（2）复发性（习惯性）流产指有2次或以上连续自然流产产科史（RCOG，[3]）或定义为3次或以上连续复发性自然流产[3]。

激素和生物化学背景

孕酮是人体妊娠期间的一种优势激素。其不仅对于受孕和着床是必须的，而且对于直至终止的整个妊娠期间也是必须的[9,10]。妊娠早期的特征为黄体活性（直至第8周），此后，孕酮产生和分泌转为由胎盘进行，形成妊娠8至12周期间的所谓黄体转胎盘。在此期间，循环内源性孕酮可能稳定或甚至降低[9,10]。

此时，大部分先兆或复发性（习惯性）流产的临床症状可能发生。生物学上来讲：此期间内源性孕酮含量较低，尤其当黄体功能受限或延迟和/或胎盘孕酮产生和分泌不足导致黄体转胎盘紊乱时[9,10]。同样在排卵诱导情况下，大部分孕酮在开始时可能含量非常高，孕酮快速降低导致先兆流产的基础临床体征孕酮撤退出血[10]。总体上讲，妊娠早期自然流产高达10–20% [11,12]。有多种风险因素的妇女（如黄体功能不全、所有接受ART操作（如IVF和ICSI）的妇女）、有复发性（习惯性）流产史的妇女以及有一定压力的妊娠妇女均出现内源性孕酮降低[13]。

先兆流产妊娠女性的治疗方法

审查了Wahabi等人[14] 针对孕激素治疗先兆流产的Cochrane综述以及之后更新的综述[15]。Wahabi[14] 关于黄体酮治疗先兆流产的Cochrane综述仅包括两项阴道黄体酮研究（84名参与者）。第一项研究由Gerhard等人开展[16]。该研究比较了阴道黄体酮栓25mg每日两次与安慰剂，给予妊娠女性这两种药物直至流产或出血停止后14天。仅34/56名女性具有超声检查证实的胎儿活力，因此被纳入荟萃分析。使用的黄体酮自1976年以来遵循制药程序。

第二项研究比较了黄体酮阴道微粒凝胶90 mg每日一次和安慰剂，这两种药物均使用了5天[17]。所有参与者均符合荟萃分析的入选标准。得出最终结论认为，与安慰剂相比，在降低流产风险方面，无阴道黄体酮用药有效性证据（相对风险0.47；95%置信区间[CI]0.17-1.30）。因此，无证据支持常规使用阴道黄体酮治疗先兆流产。作者基于来自两项方法较差试验的有限数据得出结论认为，无证据支持常规使用孕激素治疗先兆流产。

Wahabi于2011年更新了Cochrane综述，纳入了最近发表的另外两项地屈孕酮试验[18]，并且[19]将参与者人数自84增至421。与安慰剂或无治疗相比，使用孕激素时自发流产发生率降低（风险比[RR] 0.53；95%置信区间[CI]0.35-0.79）。得出结论认为孕激素可有效治疗先兆流产，无妊娠高血压、产前出血或新生儿先天畸形发生率增加的证据。然而，荟萃分析的把握度受研究限制。

Carp进行的第三项系统性综述[20]纳入的参与者人数最多（n=660，来自5项地屈孕酮试验），与既往两项系统性综述相比[14，15]，提供了更加稳健的结论。结果表明与标准护理相比，地屈孕酮降低了流产率，比值比为0.47，具有统计学显著性（置信区间[CI]=0.31-0.7）。值得注意的是，由于纳入的两项试验均早在1967年已发表，无法评估偏倚。但是，从荟萃分析中排除这两项试验仍显示：与标准护理相比，治疗组流产发生率更低（比值比为0.42，[CI]= 0.25-0.69）。

总之，对于有先兆流产临床诊断的妇女，目前有来自若干小研究的荟萃分析数据表明在降低自然流产率方面孕激素（即地屈孕酮）优于安慰剂或无治疗。这涵盖了黄体-胎盘孕酮转化这一关键领域。建议进行更多设计良好的研究对这些发现进行确证。

建议1

对于有先兆流产临床诊断的妇女，使用地屈孕酮可降低自然流产率。

达成共识的建议[15,20]。

对有复发性（习惯性）流产史的妇女的预防作用

Haas & Ramsey, [21] Cochrane系统综述对孕激素相比于安慰剂或无治疗对妊娠长达20周的流产的预防作用进行了分析。未对既往产科史设置限制，意味着此篇综述既纳入了先兆流产也纳入了复发性流产。纳入了随机研究或半随机研究以及各种治疗方案。当把先兆流产研究和复发性流产研究一同进行评估时，主要结果显示，没有证据可证明孕激素可减少流产，也没有证据可证明给药途径（口服、阴道、肌内）可减少流产。

进行了一项亚组分析，其中纳入了四项涉及了复发性流产（3次或以上连续流产，[四项试验，共225名受试者]，两项地屈孕酮研究[22,23]、一项甲羟孕酮研究以及一项将黄体酮丸置入臀肌的试验）。结果显示，相比于安慰剂或无治疗，孕激素治疗显著降低了流产率（Peto比值比[OR]为0.39,95%置信区间[CI]为0.21-0.72）。但是，这四项研究的研究方法质量较低。在早产、新生儿死亡或胎儿生殖器异常/男性化方面，孕激素治疗和安慰剂/对照治疗之间未发现显著差异。没有研究报告母体不良反应。

Kumar etal. [24]近期发表了一项研究的结果，这是一项关于地屈孕酮在妊娠早期对妊娠结局的效应及其与Th 1和Th 2细胞因子水平之间的相关性的双盲、随机化、平行组、安慰剂对照研究。给药期间从确认妊娠开始到妊娠20周。研究是在印度的一家重点妇产科医院进行的，由政府独家资助。除了360名有大于等于3次孕早期流产史的妇女，印度医学研究委员会还要求纳入180名无流产史且至少产过一名活婴的健康女性作为对照。

所有胎儿存活的妇女在妊娠第4-8周入组并被随访至妊娠第20周。结果显示，相比于安慰剂组（16.8%），地屈孕酮组（6.9%）的流产率更低（RR 2.4；95%CI 1.3–5.9）。地屈孕酮组在分娩时的平均孕周也更长。

综上所述，对于有三次或以上流产史的妇女，现在有来自一项针对若干小型研究和一项大型双盲、随机化、平行、安慰剂对照研究的荟萃分析的数据显示：孕激素，即地屈孕酮，在降低流产率方面优于安慰剂。

建议2

对于有三次或以上流产史的妇女，地屈孕酮可降低流产率。

达成共识的建议[21,24]

利益声明

作者无利益冲突的报告。

(来源：健康百芬好孕必达）