CKD继发性甲状旁腺功能亢进症的药物治疗优化

在慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）长期的病程中常常导致甲状旁腺增生，过多分泌甲状旁腺激素（Parathyroid hormone,PTH），进而发生继发性甲状旁腺功能亢进症（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）。其中，钙磷代谢紊乱、活性维生素D缺乏、甲状旁腺细胞钙敏感受体表达减少以及成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23 ,FGF23）增高等是CKD患者诱发SHPT的重要因素。 由于CKD患者骨骼对PTH有抵抗作用等原因，临床上通常对终末期肾脏病患者的PTH目标定的比较高。在不同CKD的分期阶段最佳的血清 PTH水平目标范围尚不清楚，但已经认识到PTH过高或者过低都与患者死亡率增高相关，因此，需要早期监测和动态评估血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone,iPTH）水平。2009年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南将CKD5期（包括透析患者）的血清iPTH目标范围设定为正常值上限的2-9倍，即130~600ng/L ，但实际上循证医学证据并不充足，为C级证据。而2012年日本透析医学会对CKD5期患者的血清iPTH水平推荐为较低的80~240ng/L，认为这是最利于患者长期存活的iPTH水平。中日友好医院肾内科张凌

尽管不同国家指南有差异，但我们应该重视在长期的治疗过程中动态观察血清PTH的变化，及时纠正导致SHPT的低血钙、高血磷和酸中毒状态，合理应用SHPT治疗药物，如药物治疗失败应考虑甲状旁腺切除手术治疗。   

活性维生素D：    维生素D是一组脂溶性类固醇衍生物，其中具有生物活性的1,25（OH）2D3是维持钙磷平衡和骨骼代谢的主要激素之一。维生素D主要作用于肠道、肾脏和骨骼等靶器官，调节机体钙磷平衡和骨骼代谢。肾脏是合成维生素D活性代谢产物1,25(OH)2D3的主要器官，慢性肾功能不全患者肾小球滤过率（eGFR）下降至60 ml/•(min•1.73m2)-1时，1α羟化酶减少，1,25(OH)2D3生成减少。一项对1026例CKD各个分期的成人患者的横断面研究显示：血清25-羟维生素D（25(OH)D）的缺乏与GFR呈负相关。

美国的一个单中心研究资料显示:71%的CKD3期患者和83%的CKD4期患者均存在血清25(OH)D水平低下。此外，97%的维持性血液透析患者血清25(OH)D低于理想水平。 CKD患者长期维生素D缺乏会导致PTH基因表达增加和甲状旁腺细胞增生，1,25(OH)2D3缺乏可直接对甲状旁腺作用导致甲状旁腺亢进症的发生。活性维生素D缺乏以及肾小管功能丧失，导致磷排泄障碍进而发生高磷血症。此外活性维生素D缺乏能够降低肠道钙吸收和肾小管钙再吸收，导致低血钙。长期低钙、高磷血症刺激PTH分泌和甲状旁腺腺体增生，发生SHPT。高磷血症反过来抑制维生素D合成，并通过刺激24羟化酶促进维生素D降解，加重活性维生素D缺乏。

同时，高磷血症还降低甲状旁腺对于活性维生素D和钙离子的敏感性。钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏、甲状旁腺轴功能失调还会导致心血管和软组织钙化，促进了心血管疾病的发生。 因此，CKD患者补充维生素D非常重要，1,25(OH)2D3通过维生素D受体（VDR）发挥作用，所以也称维生素D受体激动剂（VDRAs）。活性维生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌，通过增加甲状旁腺细胞内的钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖，促进肠道钙吸收增加血清钙水平，间接抑制甲状旁腺分泌PTH。 活性维生素D包括非选择性活性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇、度骨化醇）和选择性活性维生素D（如帕立骨化醇、马沙骨化醇），是治疗SHPT最常用的药物。治疗SHPT可通过静脉或口服两种途径，间断使用活性维生素D的剂量最好不要超过7-8ug/w。(1，未完待续)

。