癫痫的内科治疗

癫痫治疗的必要性

•  常见多发病

发病率 国外 11-13.4/10万/年

国内 35/10万（调整）/（1982，李世绰）临沭县中医院神经内科王维化

患病率 国外 4-6 ‰

国内 3.5-4.8 ‰

•  严重影响病人的身心健康

•  家庭及社会问题

癫痫是可治疾病

•  内科治疗 80%左右的病人经过合理充分的AEDs治疗，Epi发作控制满意。

•  外科治疗 药物难治性Epi 。

治疗目的及步骤

•  目的 控制癫痫发作 改善病人生活质量

•  步骤 — Epi，Epi综合症及Epi发作类型的正确诊断 

— AEDs治疗的决定

— 确定药物治疗的具体实施（药物种类、剂量、治疗前后的实验室检查）

药物治疗原则（1）AED治疗决定

•   第一次 Epi发作

— 单次发作后的复发率16-81%。差别源于方法学。一个前瞻性研究显示，1年内复发率67%，3年内78%

— 原则上暂不予治疗，但要结合EEG所见及脑部有无器质疾病及病人的态度等

•   2次以上发作 如间隔期不长，应开始治疗

•   有明确促发因素 如热惊厥、酒精或药物戒断性发作，一般不主张开始治疗 

药物治疗原则（2）根据Epi发作类型选择用药 

发作类型  药物选择

PS（SPS&CPS）&  CBZ,PHT,PB,PM(primidon)

GTCS（包括SGTCS）  CZP(clonazepam),VPA

AS  ESM(ethosuximide),VPA,CZP

AS+GTCS  VPA

TS  CBZ,PB,PHT,CZP,VPA

Atonic S & NAS  CZP,VPA,CBZ,PHT,PB,PRM

Mest Syndrome  CZP,VPA,ESM,PHT

West Syndrome  ACTH,肾上腺皮质激素，

药物治疗原则（3）单药治疗为宜

•   多药合并治疗的弊端：

药物的相互作用：

　　　　　中毒症状→发作

　　　 　血药浓度

　　 疗效↓　　　 △

增加慢性中毒的机会

二种不同药物有相同的作用（如VPA与PB 嗜睡及木僵）

增加病人的经济负担 

药物治疗原则（4）药物剂量及给药方法

许多药物血药浓度与药效的相关程度明显大于剂量与药效的相关程度

•   给药方案的个体化--血药浓度监测

作用：清晨空腹取血（晨药不服）

 充分发挥AED的治疗作用

 减少药物过量中毒的发生

 指导特殊人群的用药

 减少合并用药

 了解病人的依从性

药物治疗原则（4）药物剂量及给药方法

•   宜从小剂量开始，逐渐调整到既能控制发作，又不产生中毒反应的剂量--血药浓度监测为主要依据

已有效控制发作，但血药浓度在有效浓度之下， 不需增加剂量；

未有效控制，浓度在有效药浓度范围下限，无毒性反应—适当增加剂量；

未有效控制，未达有效药浓度，无毒性作用—适 当增加剂量；

未有效控制， 已达有效药浓度高限—需换药或加药；

出现不良反应，已论血药浓度是否超过有效药浓度，均应减量。

常规剂量  有效血清   达 稳 态

药 物  儿 童  成 人  水 平  半衰期  给药  血 浓 度

  Mg/kg.d  Mg/d  (ug/ml)  

  次数   时间（天）

PHT   3- 8  200- 400  10-20  24±6  2   7-21

CBZ  10-24  300-1200   8-12  12±4  3-4   3-4

PB   2- 4   90- 150  15-40  96±12  1-2   14-21

PRM  10-20  500-1500   5-15  10±2  4   3-4

VPA  15-60  600-1800  50-100   8-15  3-4   2-3

CZP  0.03-0.3   4-6  0.01-0.05  25-40  2   7

ESM  10-15  500-1500  40-100  40±6  2   7-10

药物治疗原则（5）换 药

当确认一种AED无效，需要换另一种AED时，宜递减旧药，递增新药。一般根据药物半衰期及达稳态血浓度时间（一般为药物半衰期的5-7倍，由此可见，半衰期愈长，达稳态血浓度所需时间愈长）。

因此，在换药时，为避免新药未达稳态旧药突然停下所致的发作增频，至少有3-7天过渡时间。 

药物治疗原则（6）减 停 药

•   停服AED可能是一个困难的问题，因为存在停药后的复发问题。一般2-4年没有发作方可考虑减停AED，但要参考脑损害的体征，Epi的病程、发作类型、频率、EEG及病人的工作性质等

•   以缓慢逐渐减量为宜：一般需半~一年。 

一线AEDs

•  一线AEDs PHT PB VPA CBZ CZP EXM PM

 医生应了解每种AED的适应症，药动学特征，与其它药物的相互关系及可能的不良反应。如

PHT — 0级药代 有效和中毒作用的狭小治疗比

— 肝酶诱导剂 降低口服避孕药的血浆浓度加速primidone代谢为 Pb

— 长期治疗 → 齿龈增生，翘毛↑，皮下组织变厚。

— 对 GTCS、PS、TS 及 myoclonics有效

— 加重失神发作 

抗Epi药的毒副作用

所有AEDs均有毒副作用，但很多这些作用是剂量相关的，可通过剂量的调整防止发生，一旦发生可通过撤药得到改善，严重的副作用是少见的，但神经科医生必须了解每种药的主要毒副作用。

过敏反应（与剂量无关） 所有的过敏反

急性毒副作用 应均应立即停药

剂量过大所致

AED毒副作用

慢性毒副作用 常常延缓或隐袭发生，可能与血清浓度的

升高或治疗时间有关

抗Epi药的毒副作用（一）急性毒副作用

CBZ 过敏反应---- 皮疹、紫瘢、嗜伊红C.增多淋巴腺病等，其中皮肤改变为多。

过 量  头晕、协调障碍、困倦。

VPA • 肝脏毒性：似乎由于特异反应所致，多见于治疗之初6个月之内，以儿童为多特别是合并用药。

• 血氨增高：最明显的是与PHT、PB合并应用时。

• 胰 腺 炎：是少见的合并症。在VPA治疗的病人如发生严重的腹泻、呕吐应想到此种可能。

• 血液学改变较少见：中性WBC或PLT↓

抗Epi药的毒副作用（一）急性毒副作用

CZP • 偶有皮疹出现。

• 治疗初期困倦、共济失调、头晕、肌张力↓

• 行为异常：破坏攻击行为、不安、激惹等。常见于儿童。

PHT • 过敏反应 —— 麻疹样皮疹（少见），淋巴腺病。

• 剂量相关 —— 眩晕、震颤、共济失调等小脑体征，谵 妄、精神症状

PB • 过敏反应:皮疹发病率低

• 剂量相关：镇静作用，共济失调，构音障碍。

抗Epi药的毒副作用（二）慢性毒副作用

(1) 脑 病 

• PHT A. 亚急性or慢性PHT脑病——通常与较高的血清药物水平有关，以隐袭的智能及行为衰退为特征，认知功能可能有损害，Epi发作频率可能，发作表现也可能改变。

B. 小脑的功能障碍——除急性中毒外，大剂量或长期的PHT治疗后出现持久的小脑症状。

• PB 认知功能障碍——即使在有效血清水平也可能出现情绪(抑郁）行为及认知功能损害，儿童行为障碍发生率超过50%，危险性最大的是有器质性疾患的儿童。

• VPA 减少精神运动的速度，抑制视-空觉分析的综合。

抗Epi药的毒副作用（二）慢性毒副作用

(2) 周 围 N 病 

单独用PHT治疗的病人，大约30%临床上或电生理研究提示有周围N病，但多为临床下的。 CBZ也可引起轻度MCV,SCV的减慢。

（3）肝 脏

长期应用具肝酶诱导的AEDs ,引起内源及外源性物质广泛代谢活动的改变。PHT是强的诱导剂，PB次之，VPA及CBZ较弱。

抗Epi药的毒副作用（二）慢性毒副作用

(4) 叶 酸 缺 乏 

PHT、PB、PRM均可引起叶酸水平↓ ，以PHT为著。根据多数作者的意见其发生率为27-91%，血清叶酸水平低于正常的50%，特别是三种药联合应用时。叶酸缺乏的机制尚不十分清楚.

(5) 骨代谢异常 

AEDS 酶诱导剂VitD的代谢异常低血钙、骨质疏松、甚至软骨病、发作↑。药物剂量、治疗时间、VitD的摄入、照太阳的量、体育活动及其它并存疾病都能影响临床表现的严重程度。

（6）免疫障碍：部分病人血IgA，PHT可引起T细胞功能

唾液IgA→牙龈炎症易感性↑

PHT 在牙龈增生中起作用

以T细胞为介导的免疫反应

抗Epi药的毒副作用（二）慢性毒副作用

(7) 内分泌系统 

PB 及 PHT 可的松的代谢作用

男性睾丸素LH、FSH、催乳素水平、游离睾丸素

女性雌激素代谢加速（VPA及CZP除外）避孕药失效 

PHT及CBZ 游离甲状腺素水平

CBZ及VPA 体重

新抗Epi药物

评价一种新的理想的AED的条件：

1.疗效好：至少要比现有的第一线的AEDs疗效好

2.无严重的毒副反应

3.不产生耐药性及戒停综合征

4.药代学特点是：口服吸收迅速

生物利用度高

药动学的个体变化小

与其它药物间相互作用小

对肝酶无影响

半衰期长（日一次or二次给药）

新抗Epi药物

1.Gabapentin：1994年US批准作为成人癫痫PS及SGS

• 结构上与GABA有关，作用机制尚不清。可能是增加GABA的释放或作用，抑制依赖性钠流。

• 优点：1）在超过600mg或在每日剂量之上，随剂量的增加吸收减少，如过量服用，它表现出重要的优点。2）无自身诱导：因此单剂量的药代动力学可用以预知多剂量的血浆水平及药代学。3）与PHT、CBZ、VPA、PB之间无相互影响：因此可联合用药而不需调整剂量。4）毒性低。5）动物试验未见致畸作用。

• 适应症：部分性发作(PS)，继发全身性发作（SGS)

• 用 法 ：A.剂量— 600mg/日起效，维持剂量1200mg/日（协和）

B.服法— 半衰期大约6h,因此多次给药为宜。2-3次/日。

• 不良反应：很少（协和37.7%），可能引起嗜睡、疲劳、头晕等

新抗Epi药物

2.Felbamate 非氨酯：

• 适应症 ：1993年被批准用于添加或单药治疗PS或PS继发GS的成人，或LGS有atonic seizure的儿童。在动物实验中，它有效地抗多种类型的发作。其有效剂量较明显地低于中毒剂量。

• 作用机制：不完全清楚。 A.与PHT和CBZ一样,减少钠流。B.增强GABA的抑制作用，阻断N-甲基-D天门冬氨酸受体。

• 药代学：口服给药吸收良好，半衰期20-30h, 每日2次给药。

• 付作用：在治疗大约10万人后，2个毒性作用较为突出——

Aplastic anemia: 32人（1/3600），10人死亡（1/5000）

severe hepatoxity:19人（1/2.4万），5人死亡（1/34万） 

因此FDA规定Felbamate仅用于其它AEDs不能控制发作的病人。要权衡它的利弊，而且定期查血常规及肝功能。 

• 与其它AEDs相互作用：PHT、CBZ能增加Felbamate的清除。 

新抗Epi药物

3.Lamotrigine 拉莫三嗪：

1978年合成，是一种苯三嗪，化学上与现有的AEDs无关。

• 作用机制：抑制兴奋性氨基酸神经递质特别是谷氨酸的释放。

• 药代学特点：

A. 一级动力学，给药剂量和血浆浓度之间为线性关系

B. 不与蛋白高度结合，因此不会从血浆蛋白中置换其它药物

C. 由肝脏代谢为无活性代谢产物后，由肾排出

D. 不影响同时服用的其它AEDs（PHT、PB、CBZ）血浓度

E. 同时应用具肝酶诱导作用的AEDs会降低Lamotrigine的半衰期，而VPA则会延长它的半衰期。

• 剂量和用法：25mg,50mg,100mg,200mg。应在4w慢慢给药。

• 适应症：用于其它AEDs难治性PS或伴GS，LGS.

• 不良反应：轻微短暂。导致停药的常见原因为皮疹（约2.8%）。

新抗Epi药物

4.Vigabatrin 氨己稀酸：是根据作用机制研制的AED

• 作用：不可逆地抑制r-aminobutyric acid transaminase脑内GABA

• 有效性及适应症： 欧洲及美国多中心安慰剂对照研究显示对PS及SGS是有效的，约一半以上的病人发作减少至少50%。欧洲用于治疗的发作类型较广泛，包括成人PS，婴儿痉挛及其它形式的一些不能控制的发作。

• 剂量：3g/d的剂量疗效最好。由于它不可逆地GABA转氨酶，它的血浆半衰期（4 -8h）与它的作用时间关系，不像其它AEDs那么明显相关。在Vigabatrin停药3天以上GABA转氨酶才能再生。

• 耐受性及不良反应：

A. 通常能够很好地耐受

B. 可能引起镇静或抑郁，少数病人有精神症状（一组中7%）。

新抗Epi药物

5.Oxcarbagepine 奥卡西平：是结构上与CBZ密切相关的化合物。

• 适应症：PS及GTCS及SGTCS。对AS及肌阵挛无效。

• 作用机理：奥卡西平有活性代谢产物10，11-二氢-10-羟基卡马西平（MHD）的抗惊厥作用主要是阻滞脑的电压依赖性钠通道 Epi放电。 

• 药代学：A. 口服吸收快：肝内迅速降解为MHD，MHD半衰期8-24h。

B. 无自身诱导作用，与其它药物间的相互作用也相对少。

• 剂量用法：A. 单独给药：初始剂量300mg 逐渐增量，600~1200mg/日有较好效果，多数患者有效剂量为900mg。B.儿童：从10mg/kg.日开始，逐渐增量，推荐日维持量30mg/kg.日。C.服法：日2-3次，餐时或后服用。

• 付作用：较CBZ轻且短暂，并且主要发生在治疗初期。可引起临床下低钠血症。

新抗Epi药物

6.Topamax (托吡酯，Topiramate)1982年Johnson实验室首先合成的一种替代的单糖类AED。

• 作用机理：A. 阻滞电压激活钠通道

B. 在某种GABA受体上增强GABA的活性

C. 阻滞海人草酸/AMPA型谷氨酸受体

D. 碳酸酐酶同功酶的弱抑制作用（与某些付作用有关）

• 药代学：A.口服吸收快而完全，1-4h达高峰水平，100mg口服生物利用度81-95%，不为进食影响。

B. 多剂服用后显示线性动力学：血浓度随剂量而成比例。

C. 血浆蛋白结合率15%。

D. 无肝酶诱导作用，亦无自身诱导。

E. 60-80%以原药表达式经肾排泄，清除半衰期20-30h，口服日1-2次。

新抗Epi药物

6.Topamax (托吡酯，Topiramate)

• 药物间相互作用：

A.Topamax对其它AEDs无影响。 

B.PHT 

PB 酶诱导 Topamax 血药水平明显↓，使它的清除

CBZ 较单药治疗增加2-3倍。

VPA增加Topamax清除不到13%，无临床意义 。 

• 治疗作用：

A. 顽固性PS的添加治疗,PS继发GTCS.

B. 可作为单药治疗. 

新抗Epi药物

6.Topamax (托吡酯，Topiramate)

• 剂量及服药方法

A. 一般用量200-600mg/d,首剂量50mg/d,以后每周增加50mg/d,直到200mg/d。如仍未控制发作，则每周增加100mg/d，直到临床有效或达最大耐受量。达到高剂量仍无效或产生不能耐受的副作用时则应停药，需以100-200mg/d速度递减。

B. 用量200 mg/d、400 mg/d及600 mg/d时发作减少50%者分别为30%，48%及45%。用600 mg/d、800 mg/d及1000 mg/d则分别为40.7%、41%及37.5%、>600 mg/d疗效并不增加，但副反应↑。

• 毒副反应

A. 主要为CNS— 眩晕、感觉异常、失语等。久用后会自行消失。

B. 肾结石：在一组32例用Topamax病人中，发生率1.5%。

C. 体重减轻

D. 因副作用停药率为19.6%，毒副作用在单药治疗低于多药治疗。

Epi与避孕、妊娠

癫痫是育龄妇女最常见的神经科疾病，大约全部妊娠妇女的患有癫痫。对这些病人，我们应该给她们什么样的建议？又怎样去治疗她们的疾病？

Epi与避孕、妊娠

Epi与避孕

•   口服避孕药不影响Epi发作的频率及严重性

•  具肝酶诱导作用的AEDs（PHT, Pb, CBZ, primidone)与避孕药同时服用时，突破性出血的发生率，口服避孕药的失效率 ，大约8%发生妊娠。

Epi与避孕、妊娠

妊娠对Epi病程的影响

•   妊娠对Epi的病程很少发生不利影响

— 大约10%加重

— 大约5%改善

— 大约85%无任何影响

•   妊娠期Epi发作频率增加的原因

— 依从性差

— 妊娠期Homal及代谢的改变，妊娠合并症

— 妊娠期药动学的变化—— AED血浆浓度 

Epi与避孕、妊娠

Epi对妊娠过程的影响

•   妊娠毒血症，早产，胎位异常，自然流产及孪生不常发生，对Ep的病程很少发生不利影响 

•   引产的比率升高

•   围产期死亡率增加1.2-2.0倍

•   出血的危险可疑 

Epi与避孕、妊娠

Epi患者与子女的畸形

•   大约90%的Epi妇女的子女无出生缺陷，因此单纯的 Epi 没理由不要孩子。 

•   有Epi的妇女，其子女发生畸形是无Epi妇女的2-3倍。

•   重大畸形（major malformation)

唇裂、腭裂、脊柱裂，骨骼、心脏畸形，这些畸形通常需要外科治疗。

轻度异常：面部变形，如眼距增宽、内眦赘皮、扁鼻子、上唇中央沟过长、鼻基增宽。指（趾）骨缩短。

Epi与避孕、妊娠

各种AEDs的主要致畸作用

VPA 脊柱裂（2%的危险）——全部出生人群脊柱裂占0.01-0.02%；心血管及泌尿生殖器官畸形。 

CBZ 脊柱裂（1%）；hypospadias

PHT & Pb 心血管畸形（2%）；唇或腭裂

三甲双酮 先天性心脏病

新型AED 如LMT,Vigabatrin,Gabapentin等尚缺乏资料 

Epi与避孕、妊娠

妊娠期AEDs的治疗 

•   根据发作类型及Epi综合征选择用药

•   单药治疗，最低有效剂量

•   避免多药治疗 特别应避免VPA，CBZ和 Pb联合治疗

•   如果有脊柱裂家族史，应避免用VPA和CBZ

•   应用VPA或CBZ治疗，产前检查（超声，羊膜穿刺——检查-胎蛋白）    早期检测N.管缺陷

•   孕期定期检测AEDs血浓度

•   孕前3个月 每天给叶酸（5mg/day）

•   用VPA应避免高血清浓度，每日剂量分3-4次给药或用缓释片

•   分娩期如有发作，应立即治疗

•   新生儿出生后应给以VitK1 1mg/kg体重

Epi与避孕、妊娠

哺乳问题 

•   Epi妇女可以哺乳（只要她的子女健康状况允许）

•   AEDs进入乳汁内并不意味着要停止AED

•   不同AED进入乳汁内的量不同VPA-30%；PHT-20%；PB-40%；CBZ45%

•   应注意产后母亲AEDs的血浓度可能升高所引起的不良反应。

•   母亲应留神婴幼儿的戒断症状——肌张力、哭闹不安、震颤、肌阵挛、呕吐等。哺乳

•  母亲也应注意AEDs对子女的镇静作用——困倦、肌张力、吸允无力、体重增长慢。减少或停止哺乳