纯红细胞再生障碍性贫血发病、诊断与治疗

纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）是以骨髓单纯红系造血障碍，外周血网织红细胞和成熟红细胞减少（白细胞和血小板基本正常）为特征的一组疾病。临床上分为先天性PRCA和获得性PRCA。先天性PRCA又称为Diamond-Blackfan贫血（DBA）。

一、病因及发病机制

各种因素，如病毒、胸腺瘤、药物、淋巴细胞增殖性疾病和自身免疫性疾病，引起的红系祖细胞障碍而导致红系各个阶段细胞数量减少所致。部分患者为原发性，找不到明确的病因。

一般认为本病是通过B淋巴细胞或/和T淋巴细胞异常免疫所致。B细胞通过产生自身抗体抗红细胞生成素（Epo）、Epo受体。已有研究证明，将PRCA患者血浆注入实验动物体内后，能抑制骨髓红系造血，此抑制作用来自于其IgG组分，可抑制自身及正常红系祖细胞（BFU-E、CFU-E）生长，并呈剂量依赖性，但对自身及正常粒-单系祖细胞（CFU-GM）生长无明显影响。电镜发现此抑制因子直接附着于原始红细胞膜上。

PRCA与胸腺瘤和慢性淋巴细胞白血病等淋巴细胞增殖性疾病关系密切。约20%~50%PRCA患者合并胸腺瘤，约6%的患者并发慢性淋巴细胞白血病及自身免疫性疾病。临床使用胸腺瘤切除术、T淋巴细胞的免疫抑制剂或杀伤药物治疗PRCA有效，也有认为T淋巴细胞介导的红系造血免疫损伤在部分PRCA发病中也占重要地位。另外，还发现在PRCA患者胸腺内γδT细胞呈克隆性增殖并引起Th2细胞比例升高，NK细胞可能与部分PRCA的发病有关。

感染因素最常见是微小病毒B19，为一种DNA病毒，对BFU-E、CFU-E具有特异趋向性和高度亲和力，以红细胞糖苷脂（globoside）为受体，微小病毒B19侵入红系祖细胞后迅速增殖，诱导BFU-E及CFU-E呈“凋亡”样死亡。常见于免疫功能缺陷或受抑情况下，如AIDS，或应用免疫抑制剂或放化疗后。也有报道EB病毒感染致PRCA。

异烟肼、氯霉素及α-甲基多巴等与PRCA发生相关的药物，能对BFU-E、CFU-E产生直接毒性作用，当然没甲基多巴也可诱发产生的IgG和循环免疫复合物抑制红系造血。

部分DBA与核糖体蛋白（ribosomal protein, RP）基因突变有关。RP是对细胞生长有调节作用，故RP缺陷导致许多组织，特别是高增生活性组织的蛋白质合成障碍。已经发现的有：RPS19、RPS24、RPS17、RPL5、RPL11、RPL35a。由于许多DBA患者只表现红系造血受累（仅部分表现为胚胎期发育器官受累），与RP基因突变会产生普遍效应的推测并不相符。随着研究深入，现在发现RP可能有第二个功能，或核糖体以外的功能。DBA中出现RPS19突变，提示RPS19参与早期原始红细胞发育，向RPS19缺陷DBA患者造血祖细胞内导入RPS19基因后，BFU-E、CFU-E数量成倍增加。

二、临床表现

常见贫血症状，如面苍、乏力、心悸、活动后气短等。长期严重贫血者易并发贫血性心脏病。部分患者合并胸腺瘤，但仅物理体检不易发现，常由胸片或胸部CT发现。并发于其他疾病有原发病表现，如淋巴增殖性疾病有淋巴结、脾肿大等。

约10%～25%的DBA患者有家族史，其他多为散发性。1/3患者为常染色体显性遗传，其余为常染色体隐性遗传。多数在新生儿或婴儿期即出现贫血，基本在出生后1年之内出现显著贫血，而白细胞、血小板正常。DBA常合并先天性体格发育畸形，拇指、上肢和颅面部畸形最常见，发育异常与Fanconi贫血类似，但略轻。病程后期可出现白细胞、血小板减少，甚至全血细胞减少。

三、实验室检查

正细胞正色素性贫血，网织红细胞减少或缺如，白细胞和血小板正常，白细胞分类正常，无病态造血。骨髓增生良好，但红系明显减少或缺如，其它系统大致正常。BFU-E、CFU-E体外培养集落数减少。部分PRCA可有γ球蛋白增高，出现嗜异性抗体及自身抗体。血清铁、血清铁蛋白增多，铁饱和度增高，但铁利用率低下。

DBA可以检测到核糖体蛋白基因突变。RPS19基因突变者常有红细胞腺苷脱氨酶水平增高，可以据此指标推断是否存在RPS19突变。

四、诊断及鉴别诊断

贫血症状和体征，正细胞正色素性贫血，网织红细胞计数减少，白细胞和血小板正常；骨髓红系增生不良，粒系统及巨核系统正常，一般可诊断该病。细胞培养BFU-E、CFU-E集落减少有助于诊断本病。应注意查找有无胸腺瘤、CLL等淋巴细胞增殖性疾病及自身免疫性疾病等原发病，注意可能诱发本病的感染史和用药史。DBA要注意家族史和体格发育异常。

DBA诊断主要依据以下标准：①婴儿期（小于2岁）即出现正细胞性(或大细胞性)正色素性贫血；②网织红细胞计数减低；③骨髓红系造血前体细胞明显减少或缺乏（<< span="">有核细胞的5%）；④染色体脆性实验正常。

PRCA应注意与由其他原因诱发的急性造血功能停滞，或者以溶血为基础疾病突然发作的“再障危象”相鉴别。DBA要注意与小儿的一过性红细胞增生减低鉴别，这些患儿多有前驱病毒感染时，贫血不严重，血红蛋白F不高，感染控制后常能自发缓解。其他如Fanconi贫血、Pearson综合征及软骨-毛发发育不良综合征等伴体格发育先天性疾病也需与DBA相鉴别。

五、治疗

1．支持治疗  严重贫血输注红细胞，评价体内铁负荷，注意除铁治疗。

2．去除病因  停用可疑药物。胸腺瘤者应尽早切除胸腺，术后缓解率可达25%~50%。但是无胸腺瘤的PRCA不建议行胸腺切除术。微小病毒B19感染者及时抗病毒或大剂量静脉免疫球蛋白治疗。

3．免疫抑制治疗  肾上腺皮质激素是PRCA一线治疗药物，常用泼尼松的起始剂量为1-2 mg/kg·d，缓解率约50%，但持久者少。多数需维持治疗或因复发更换方案。如连续使用泼尼松4月~6月仍然无效，或需大剂量维持，应考虑换用或加用其它免疫抑制剂。环孢菌素单用或者联合抗人胸腺细胞免疫球蛋白有50~80%左右疗效。细胞毒性免疫抑制治疗，如环磷酰胺、硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤等因其毒副作用较大，应慎用。

大剂量静脉免疫球蛋白通过反馈性免疫调节效应，抑制B、T淋巴细胞功能，阻断单核巨噬细胞系统Fc受体。免疫球蛋白也有抗感染作用，可用于微小病毒B19感染者。

DBA儿童治疗泼尼松以60mg/m2/d起，有效者1~2周后见到网织红细胞、血红蛋白升高。一般在血红蛋白水平到100g/L时减量。若激素3~4周无反应，认为是无效病例，及时改变治疗药物或方案。约60~70%DBA对糖皮质激素有效，但RPS19突变者有效率仅40%多，更易发展为输血依赖，而需要异基因造血干细胞移植。

4．异基因造血干细胞移植  是惟一能治愈DBA的方法，输血依赖的DBA应及早进行移植，首选HLA匹配同胞供体。

六、预后

继发性PRCA预后视原发病而定，多数对免疫抑制剂有效，生存期长。但是DBA患者易并发多种恶性肿瘤，以AML和MDS多见，一旦发生，预后差。