中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(2011年版)

慢性髓系白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％【1】，全球年发病率为1.6-2.0/10万。我国1986至1988年在22个省(市、自治区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[2]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39-0.55/10万[3-6]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45-50岁[3-6]，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。南方医科大学深圳医院血液科孙志强

CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。

现参照2011年《慢性髓系白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》[7]和2009年欧洲白血病网(ELN)[8-9]专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过39位血液学专家研究讨论后制定了本指南，旨在为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。

一、CML的诊断分期及预后分组

(一)CML的诊断分期

参照文献[10]诊断分期标准。

1．诊断标准：典型的临床表现，有Ph染色体或有bcrabl融合基因阳性即可确定诊断。

2．CML的分期：

(1)慢性期：外周血或骨髓中原始细胞<0.10；没有达到诊断加速期或急变期的标准。

(2)加速期：符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞在0.10-0.19；外周血中嗜碱细胞≥O.20；与治疗无关的持续血小板减少(PLT<100X109/L)或治疗无效的持续增高(PLT>1000X109/L)；细胞遗传学有克隆演变；治疗无效的持续白细胞计数增加(WBC>10×109／L)和脾脏持续或进行性增大且治疗无效。

(3)急变期：外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥0.20；骨髓活检示原始细胞聚集；髓外原始细胞浸润。

(二)CML的预后评估

许多因素影响着CML的慢性期及生存期。早在10年以前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关，至1984年Sokal等[11]根据COX模型将影响预后因素进行分级，提出Sokal预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。其公式表述如下：

Sokal积分=exp[0.0116(年龄-43.4)]+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188([血小板计数/700]2-0．563)+0.0887(原始细胞-2.1)

其中血小板计数以X109/L为单位，年龄以岁为单位，脾脏大小为肋缘下cm值。该积分<0.8为低危，0.8-1.2为中危，>1.2为高危。

二、CIVIL的治疗方案推荐

(一)CML慢性期患者的初始治疗

1．TKI治疗：

(1)治疗方法：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400mg每日1次[7-9;12-17]。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子生物学反应，随时调整治疗方案，详见图1。

(2)疗效评价：CML患者治疗过程中疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学以及分子生物学检测，及时评价治疗反应以及发现早期复发是保证获得满意疗效的关键。慢性期治疗反应定义及监测详见表1、2。以治疗18个月内获得完全细胞遗传学反应(CCyR)作为CML治疗目标目前已获得普遍认可。

有作者对伊马替尼治疗CML患者进行回顾性研究，结果显示诊断至开始服用伊马替尼的时间是显著的预后因素，该时间越长，获得满意疗效的概率越低。所以应强调尽早给予伊马替尼治疗[18]。2009年欧洲白血病网(ELN)对于伊马替尼治疗反应进行极为细致的区分，包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败(表3)。

根据中国治疗现状及专家组建议，目前本指南将伊马替尼治疗反应只区分为获得治疗反应和治疗失败。治疗失败的患者应首先评价治疗的依从性和药物相互作用，在排除上述原因的基础上，可确认患者治疗失败，应及时更换第二代TKI，如尼洛替尼。如有条件可行bcr-abl激酶域突变检测。有合适供者的患者可考虑行异基因干细胞移植[7-9,25-27]。良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。

中国目前暂行伊马替尼疗效标准：①有效：治疗3个月获得CHR；6个月至少获得MCyR；12个月至少获得PCyR；18个月至少获得CCyR，继续伊马替尼400 mg每日1次治疗；随访。②失败：治疗3个月未获得CHR；6个月未获得任何CyR；12个月未获得PCyR；18个月未获得CCyR；治疗过程中发生任何以下事件：血液学复发。丧失已获得的CyR，出现bcr-abl激酶突变，出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常。应评价患者依从性、药物相互作用和进行bcr-abl激酶突变分析。更换二代TKI，如尼洛替尼；进行SCT评估；临床试验。

2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗，详见后。

(二)CML进展期治疗

1．加速期治疗

①既往未使用TKI者：伊马替尼600mg每日1次，病情回复至慢性期者，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行bcr-abl激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

②伊马替尼治疗过程中病情进展者：换用第二代TKI．如尼洛替尼400mg每日2次，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行bcr-abl激酶域突变检测，发现T3151突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验门。

2．急变期治疗

①既往未使用TKI者：伊马替尼600mg每日 1次，回复至慢性期者，应尽早行allo-HSCT。无条件者可继续应用伊马替尼或化疗。有条件者可进行临床试验，如三尖杉酯碱或联合化疗。

②伊马替尼治疗过程中急变者：进行骨髓形态学检查，流式细胞术检查，细胞化学检查(过氧化物酶，TdT等)、细胞遗传学检查评估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变，分别采用不同的方案进行化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。

三、第二代TKI的选择

对于伊马替尼治疗不耐受和(或)耐药的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼，与待审批的第二代TKI达沙替尼相比，两者对不同分期CML患者疗效相似，但具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，两者的选择应充分考虑其不良反应和bcr-abl激酶域突变类型以及患者的伴发疾病。

1．应综合考虑患者病史、合并症以及药物不良反应等合理选择，胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；达沙替尼易引起浆膜腔积液(尤其是既往心脏病史、高血压病史的患者)、骨髓抑制、出血及感染事件。尼洛替尼和达沙替尼均可引起QT间期的延长。与其他药物合并用药应考虑：①尼洛替尼和达沙替尼均主要经过肝脏CYP3A4代谢，使用过程中均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂。②长期抑制胃酸分泌可降低达沙替尼的有效吸收，因此达沙替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断剂。③尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGTlAI的竞争性抑制剂，可能增加经上述途径代谢的药物浓度。

2．参照bcr-abl激酶突变类型选择用药：bcr-abl基因T315I突变患者对尼洛替尼和达沙替尼均耐药。ber-abl基因E255V/K突变患者对尼洛替尼和达沙替尼标准剂量疗效均不佳，须提高治疗剂量。bcr-abl基因F317L，Q252H突变患者对尼洛替尼有效，对达沙替尼无效。bcr-abl基因Y253H，F359C/V突变患者对达沙替尼有效，对尼洛替尼无效。有文献报道第2代TKI与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑。

四、TKI不良反应的处理

(一)伊马替尼不良反应的处理

1．血液学不良反应：

(1)慢性期：①3或4级中性粒细胞减少：出现3或4级中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.0×109/L]：暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L；如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；如停药后ANC<1.0×109/L持续超过2周，剂量需减少25％-33％(不低于300 mg/d)重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。②3或4级血小板减少(PLT<50X109/L)暂停用药，直至PLT≥75×109/L。PLT<30 X 109/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT<50 X 109／L持续超过2周，剂量需减少25％-33％(不低于300mg/d)重新开始治疗。③3-4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。

(2)加速期和急变期：发生3或4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d；②如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC≥1.0X109/L，且PLT>20 X 109/L，然后重新以300mg每日1次，开始伊马替尼治疗。应同时加强支持治疗加用细胞生长因子；③如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。建议第1个月内尽量不要停用伊马替尼，至少300 mg／d，同时加强输注红细胞。血小板和细胞因子等支持治疗。

2．非血液学不良反应：3或4级非血液学不良反应处理：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理；对4级非血液学不良反应暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25％一33％(不少于300mg，每日1次)重新开始治疗。可以考虑换用二代TKI或者参加新药临床试验。

具体措施：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25％-33％(不少于300mg，每日1次)重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验。②腹泻：对症支持治疗；③水肿：利尿剂，支持治疗；④浆膜腔积液：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数(LVEF)；⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下；⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料；⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。

(二)尼洛替尼不良反应的处理

1．血液学不良反应：

①3/4级中性粒细胞减少：暂停用药，直至ANC≥I.5×109/L。如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后ANC<1.0x109/L持续超过2周，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。

②3或4级血小板减少：暂停用药，直至PLT≥50×109/L。PLT<30×109/L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT<50×109/L持续超过2周，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。

③3-4级贫血：处理同伊马替尼。

2．非血液学不良反应

①QT间期延长：QT间期大于480 ms，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450ms以内且在基线20ms以内，以原用药剂量重新开始治疗；如在2周内QT间期恢复至450—480 ms，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。恢复用药7d后应当复查ECG以检测QT间期。

②肝脏、胰腺毒性：出现3—4级肝脏、胰腺毒性(肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高)，暂停用药直至症状恢复至≤1级，并减量至400 mg/d重新开始治疗。

③其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量至400mg/d重新开始治疗。出现皮疹时局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。对头痛、恶心、腹泻应对症治疗。

3．尼洛替尼用药注意事项：①尼洛替尼使用前2h及用药后1 h暂停进食；②接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用尼洛替尼；③尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平；④避免联合使用延长QT问期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂；⑤合并肝功能损伤的患者应减低剂量；⑥重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7 d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。

(三)达沙替尼不良反应的处理(请参见上市后说明书)

五、a11o-HSCT在CML中应用

(一)allo-HSCT适应证

自从上世纪末伊马替尼应用于CML的治疗，TKI逐渐取代allo-HSCT成为CML治疗的一线方案。但作为目前唯一可治愈CML的治疗方案，allo-HSCT仍广泛应用于CML的治疗。特别是在中国，与其他亚洲国家一样，CML的发病年龄较西方国家显著偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需求。在TKI治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考虑TKI与allo-HSCT治疗对患者的风险与生存获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。可参照如下原则进行allo-HSCT患者的筛选。

1．新诊断的CML儿童和青年患者。

2．慢性期患者：如果Sokal评分高危而欧洲血液及骨髓移植组(EBMT)移植风险积分≤2，且有HLA相合供者，可以选择一线allo-HSCT治疗。

3．对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者：即伊马替尼治疗3个月时未达到HR，6个月时未达到任何CyR，12个月时未达到PCyR，18个月时未达到CCyR，或治疗过程中任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应，可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT。

4．在伊马替尼治疗中任何时候出现bcr-abl基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT。

5．对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI 6个月后仍未获得主要CyR者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑allo-HSCT。

6．加速期或急变期的患者。

移植前建议给予TKI治疗至少至CHR，且在移植前TKI停药至少2周，不能接受TKI者亦需用羟基脲、三尖杉酯碱类或其他化疗，待获得CHR后接受allo-HSCT。对于CML加速期低危患者国内有专家报道单独应用伊马替尼治疗和allo-HSCT两种不同方法治疗能够获得相似的较好的无事件生存、无疾病进展生存和总生存旧.

    (二)供者及移植方案的选择

HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者。但随着HIA配型精确度的提高，无关供者移植的移植物抗宿主病(GVHD)发生率显著下降，移植后患者长期生存率与同胞供者移植趋于一致，国内研究也支持该结论。因此，如果CML患者有移植适应证，即使没有同胞供者时，也可考虑选择HLA相合的无关供者。对于伴有T315I突变的慢性期患者，对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者或加速期、急变期的患者，在没有HLA全相合的供者情况时，可根据移植单位从事HLA半相合移植的经验与患者的意愿，选择HIA半相合供者行allo-HSCT。

在移植方案的选择上，清髓预处理方案是目前应用最为广泛的标准的移植方案，尤其适用于加速期与急变期患者。有研究表明，加速期和急变期患者使用伊马替尼治疗回到慢性期后再行allo-HSCT，可明显降低复发风险，且药物不良反应轻微。对于慢性期患者，清髓和减剂量预处理方案孰优孰劣尚无定论。但由于减剂量预处理方案具有移植相关并发症相对较低的特点，在年龄偏大的人群和要保留一定生育能力的人群中的应用具有越来越广泛的趋势。

(三)allo-HSCT后监测

疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH，有条件者建议做分子遗传学分析(RQ-PCR检测bcr-abl mRNA)。

1．达到CCyR：进行骨髓和(或)外周血RQ-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年。如果检测结果为阳性，可选用：①检测bcr-abl激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；②应用免疫抑制剂；③供者淋巴细胞输注(DLI)；④干扰素治疗；⑤有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验；

2．未缓解或复发：停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：①检测bcr-abl激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；②供者DLI；③干扰素治疗；④化疗；⑤二次移植，移植前建议给予TKI治疗或化疗，至少至CHR；⑥有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

有报道在CML患者移植后3个月起继续使用TKI治疗1年，作为预防复发的措施，取得较好的疗效。因此，对于有条件的患者，可以考虑采用预防性TKI治疗。

六、干扰素在CML治疗中的应用

(一)干扰素治疗适应证

1．TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML-CP患者；

2．部分由于经济原因无法承担TKI治疗的患者，包括一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者。

在CML的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT以外的最佳治疗选择—干扰素为基础的治疗方案逐步成为二、三线选择。结合中国的实际情况，以上患者可考虑干扰素为基础的治疗方案(干扰素3-5MU.m-2.d-1±阿糖胞苷15-20mg.m-2.d-1。每月7—10 d)或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5 mg.m-2.d-1，每月治疗7～14 d。

(二)干扰素治疗监测指标

疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。

1．治疗6个月行疾病评价：①如果达到血液学反应者继续原方案治疗；②如果未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受者换用TKI；或可考虑行allo-HSCT。

2．治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型分析)：①如果达到稳定的CCyR：继续原方案治疗3年后可考虑停药。②如果达到PCyR：继续原方案治疗，每6个月进行疾病评价，直至达到CCyR，或换用TKI。③如果未达到PCyR：换用TKI，或可考虑行allo-HSCT。④任何时间细胞遗传学复发：换用TKI治疗；或可考虑行allo-HSCT。

3．部分由于经济的原因，无法接受TKI治疗以及无allo-HSCT条件的患者，如果达到血液学反应，可继续干扰素为基础的治疗方案。

(三)干扰素不良反应的处理

1．对症治疗：①抑郁：抗抑郁药物对症治疗，如氟西汀、帕罗西汀等。②甲状腺功能：如果出现显著的疲乏应当检测甲状腺功能，每6月评估1次。③肺功能：如出现呼吸障碍应及时进行肺功能评估。

2．剂量调整：存在以下中枢神经系统不良反应时应减低干扰素剂量：干扰素3-5MU.m-2.d-1，每周2—3次。①记忆力变化；②注意力集中障碍；③2—3级的疲乏。

3．停药指征：存在以下情况考虑停药：①自杀倾向；②帕金森综合征；③自身免疫性疾病，如血细胞减少、甲状腺病、肾病或其他；④心、肺毒性；⑤通过减低剂量仍无法控制的3级以上不良反应。

七、CML患者的妊娠管理

动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性。现有的临床资料显示，男性CML患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近10％的畸胎率。因此，CML患者在TKI治疗期间特别是未获CCyR或MMR者应避免妊娠。伊马替尼可以通过血-胎盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大(相对分子质量19 300)、不易透过血一胎盘屏障的干扰素已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择。目前，关于CML患者的妊娠处理建议参照以下原则。

1．妊娠期间确诊CML的患者：育龄期妇女发生CML处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和(或)化疗。对于处于慢性期的患者，推荐如下。

①若WBC<100 X109/L并且PLT<500×109/L，可不予治疗；②尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物；③若WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L，定期采用白细胞分离术是最安全的措施，尤其在妊娠的前3个月；④当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；⑤若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内可加用干扰素a。

2．伊马替尼治疗中女性患者妊娠的处理：目前，关于伊马替尼治疗期间女性患者是否可以妊娠、意外妊娠后如何处理以及计划妊娠等问题尚无国际公认的推荐。多数专家认为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险(特别是在妊娠的前3个月内)和停药对母亲疾病的不利。对于这类患者，在充分知情下，可推荐如下选择。

①立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时采取白细胞分离术(适用于妊娠全程)和(或)干扰素a (妊娠3个月后)等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼；②孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠．同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠。

3．伊马替尼治疗中男性患者配偶的计划妊娠：目前，关于伊马替尼治疗期间男性患者配偶妊娠的安全性已得到国际上广泛认可。①一般情况下男性患者为使配偶受孕无需停药，但有报道一部分患者服用伊马替尼后精子数量明显减少，所以对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI治疗前冻存精子；②计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病。