审时度势促排卵

在妇科内分泌的临床工作中，促排卵(ovulation induction)已广泛应用，OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的，最常用的OI药物为克罗米芬(clomiphene citrate, CC)。宜昌市第二人民医院妇科梅泉

随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的发展，控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS或者controlled ovarian hyperstimulation，COH）应运而生，是指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟,其应用对象多有正常排卵功能，亦称之为超促排卵（superovulation)最早期的体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)技术在自然周期进行,获卵少,可供移植的胚胎少,成功率很低。COS技术极大地改变了这种局面,对提高IVF-ET成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。

    在女性生殖领域内,促排卵治疗的目的是治疗妇科内分泌疾病和促进生育,应严格掌握促排卵治疗的适应证即促排卵指征。

排卵障碍的分类

排卵障碍包括无排卵或稀发排卵，病因可分为功能性和器质性两种。根据WHO建议，功能性排卵障碍的病因分为以下3类:Ⅰ型:下丘脑－垂体功能不足型，特点是内源性Gn包括FSH及LH降低，导致雌激素水平低下，称低促性腺素性性腺功能低落。Ⅱ型:下丘脑－垂体功能失调型，特点是Gn正常或FSH水平正常而LH水平增高致LH/FSH比例失调，雌激素水平正常。Ⅲ型:卵巢功能衰竭型，特点是高FSH水平，内源性雌激素水平低下，称为高促性腺素性性腺功能低落。此外，还有一类特殊类型，即高催乳素血症引起的排卵障碍。对于单纯因排卵障碍所致的不孕症，针对性地选择促排卵药物并合理运用，成功诱发排卵可使大部分排卵障碍的不孕妇女妊娠。

促排卵OI适应证

   ①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者, 常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍；

   ②黄体功能不足；

   ③因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产；

   ④其它,如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。

促排卵OI禁忌证

慎用于以下情况：

①卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征，需注意的是，对于卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征的患者慎用。卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指40岁以前卵泡已经耗竭,是不能用促排卵治疗的。如果患者要求生育, 则必须“借卵”,即“赠卵(egg donation)。

②急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者;

③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞;

④先天性生殖道畸形或发育异常,如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等;

⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者;

⑥男方无精子症, 暂无供精标本可提供者;⑦其它,如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿瘤和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等)等情况。

控制性卵巢刺激过程涉及非生理剂量的促性腺激素(gonadotropin,Gn)运用及超生理剂量的雌激素水平,因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌证,以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。

控制性卵巢刺激适应证

    需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。

    慎用于以下情况：

   ①原发或继发性卵巢功能衰竭;

   ②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生;

   ③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤;

   ④血栓栓塞史或血栓形成倾向;

   ⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。

控制性卵巢刺激禁忌证

   禁用于以下情况：

   ①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病;

   ②具有吸毒等严重不良嗜好;

   ③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期;

   ④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。

常用促排卵药物及方案

    克罗米芬   是多囊卵巢综合症（PCOS）一线促排卵治疗药物，还适用于黄体功能不足及因排卵不良导致不孕的患者。主要成分为枸橼酸氯米芬，对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用。首先拮抗占优势，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素（LH）与促卵泡生成激素（FSH）的分泌增加，刺激卵泡生长。克罗米芬还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体促性腺激素的敏感性和芳香化酶的活性。当其与雌激素一同使用时，可减弱对子宫内膜厚度的影响。    克罗米芬促排卵方案  自月经周期第2-6日开始，起始剂量为50mg/d，连用5d；

如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg/d），最大剂量为150mg/d。

诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3-6个月，故治疗超过6个月不推荐再用CC；3-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗。单用诱发排卵失败时，根据患者情况应用外源性促性腺激素、或二甲双胍、低剂量糖皮质激素来诱发排卵。
    来曲唑  为新型促排卵药物。主要用于多囊卵巢综合症（PCOS）及不明原因的不孕症患者。根据Meta分析，其对于促排卵患者的活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，可能成为PCOS一线促排卵药物；来曲唑为芳香化酶抑制剂，其促排卵机制目前尚不十分明确。

可能是通过阻断雌激素的产生，解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制作用，导致 Gn 的分泌增加而促进卵泡发育。同时，阻断雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。

    来曲唑促排卵方案  自月经第2-6日开始使用， 推荐起始剂量为2.5mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量2.5mg/d），最大剂量为7.5mg/d；
单用诱发排卵失败时，可合并促性腺激素一起使用。
    促性腺激素  包括（1）天然促性腺激素：hMG（由75u FSH和75u LH组成）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH）；uhCG。（2）基因重组促性腺激素：rFSH、rLH和rhCG。其主要用于下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者，hMG为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药。需注意的是在诱导排卵前可给予雌、孕激素序贯治疗预处理。除此之外还可应用于CC抵抗的PCOS患者；黄体功能不足或因排卵不良导致的不孕的患者；及不明原因的不孕症。
    促性腺激素促排卵方案  自月经周期第2-6 日开始，推荐hMG或FSH起始剂量不超过75IU/d，隔日或每日肌肉注射；应用7-14 d卵巢无反应，逐渐增加剂量（递增原剂量50%或100%），如有优势卵泡发育，保持该剂量不变；最大应用剂量为225IU/d。

其它用法  rLH可以应用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者，配合其它Gn诱导排卵；hCG可用于对成熟卵泡的触发排卵，一般在B超引导下发现优势卵泡≥18-20mm时，给予5000-10000IU注射，模拟内源性LH峰值，可预测排卵时间。需注意的是诱导排卵时有>3 枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm），则建议取消周期治疗。
   促性腺激素释放激素  多为天然制品，用脉冲皮下注射或静脉给药，适用于下丘脑性闭经。

促排卵辅助用药

    口服避孕药（OC）  主要用于调整月经周期，选择促排卵开始的时间。
还可利用雌、孕激素对内源性 FSH 及 LH 的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性。

    二甲双胍  用于治疗 PCOS 的胰岛素抵抗，二甲双胍具有降血糖、降胰岛素作用；同时可降低体内雄激素水平。

溴隐亭  是治疗高催乳素血症的多巴胺受体激动剂的代表药物，用法：2.5～12.5 mg/d，bid，每次1.25mg(半片)，餐中进服，若连服3d无不适,可增加剂量为2.5mg，bid，根据血PRL下降情况调整剂量。

其他多巴胺受体激动剂   卡麦角林(cabergoline)和诺果宁(又名喹高利特, quinagolide),均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂,抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少, 作用时间更长。对溴隐亭抵抗(15mg/d溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者,改用卡麦角林或诺果宁后50%以上有效。诺果宁每日服用1次,每次75~300 mg;卡麦角林每周l~2次, 常用剂量为0.5~2.0mg。卡麦角林在治疗顽固性HPRL 的停经/月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。

促排卵用药通过影响卵子质量,进而影响胚胎的发育。在不同的方案中, 合理使用促排卵用药对胚胎的正常卵裂率、形态、发育潜能、及降低碎片比例有益。然而, 不合理的促排卵用药将会导致胚胎卵裂率,优质胚胎率,囊胚形成率及囊胚细胞数的下降, 增加患者不良妊娠结局风险。此外,高剂量促排卵药物的应用还可能会增加早期胚胎非整倍体出现的概率，导致植入率下降及流产率上升。

    总之，促排卵治疗的专业性非常强，建议有需求的患者到有条件的医院生殖中心去治疗。