动脉粥样硬化新的治疗靶点

动脉粥样硬化新的治疗靶点

动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病，是急性冠脉综合征和缺血性卒中的病理生理底物，是全球死亡和残疾的主要原因。随着血管重建技术和预防策略的发展，动脉粥样硬化及其并发症的临床管理有了很大的改善，主要是有效的降脂治疗(即他汀类药物和PCSK9抑制剂)。

尽管如此，心血管疾病的患病率和急性事件(如心肌梗死)的发生率在过去30年中有所增加，并伴有高死亡率负担，要求寻找新的靶点以降低心血管事件的残余风险。

全球疾病负担研究说明了这一需求。心血管疾病是死亡的首要原因，在2010年夺走了1560万人的生命，而动脉粥样硬化是其主要的病理基础。与其他实体相比，由于西方国家和新兴社会的预期寿命不断增加，这种流行将继续占主导地位。在欧盟，动脉粥样硬化性心血管疾病和相关血栓形成是最常见的死亡原因，每年占40%或200万人。

据估计，冠状动脉疾病(CAD)每年给欧洲医疗系统带来1100亿欧元的巨大社会经济成本，而且还在继续增加。基于动脉粥样硬化血栓形成的心血管疾病不仅是心脏病和卒中的基础病因，而且还可增加COVID-19患者的致死性结局风险。反之，COVID-19由于过度炎症、血小板活化和内皮功能障碍而增加了弥散性血栓性疾病的风险。

因此，抗炎治疗策略可能不仅针对作为心血管疾病因素的动脉粥样硬化、动脉粥样硬化血栓形成和骨髓稳态，而且可能对治疗 COVID-19 相关并发症有益。

自PROVE-IT和JUPITER试验以来，人们一直认为高敏C反应蛋白(hsCRP)的预后价值和抗炎治疗的假定获益鉴于炎症在动脉粥样硬化中的重要性，抗炎药已在大型随机临床试验中进行了测试。CANTOS试验将CRP升高的既往心肌梗死患者随机分组，接受卡纳单抗(canakinumab，阻断细胞因子IL-1β的抗体)治疗，结果显著降低了风险，该试验的阳性结局验证了动脉粥样硬化的炎症发病机制。

同样，COLCOT和LoDoCo试验表明，抗炎小剂量秋水仙碱在疾病稳定中产生了不依赖CRP的效应，这是试图对抗残余炎症的重要突破。

这些结果与CIRT试验的结果进行了对比，CIRT试验检测了小剂量甲氨蝶呤(一种广谱免疫抑制剂)，结果显示了动脉粥样硬化性炎症的复杂性和特异性中等效应量、高成本和明显的副作用(即在老年和糖尿病患者中)解释了为什么将卡纳单抗纳入临床实践的努力被终止，而相关问题阻止了秋水仙碱尽管价格更便宜，但仍未能成为一种畅销药。

针对NLRP3炎症小体的多项研究正在进行中。NLRP3炎症小体是IL-1β生成的重要激活因子，在胆固醇结晶、紊流、中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)、年龄/克隆性造血或体细胞突变引发的动脉粥样硬化中发挥代谢传感器和中枢中继作用。然而，阻断NLRP3有望包含相当多的多效性和免疫副作用，因此选择性靶向上游刺激物可能更可行和理想。

然而，这将需要对动脉粥样硬化特异性更强的免疫调节通路进行更深入的探索，以持续寻求替代的炎症靶点，以及在慢性治疗中副作用有限和提高精确性的更特异的治疗方法。包括确定其中一些靶点，建立开发新型调节剂的方法，以及发现涉及神经免疫心血管界面的替代通路，从而形成动脉粥样硬化的炎症发病机制。

这些靶点与策略包括：使用肿瘤坏死因子受体相关因子-STOPs抑制CD40L-CD40的动脉粥样硬化相关信号转导部分；调节趋化因子相互作用组(Chemokine-interactome)治疗动脉粥样硬化；靶向作为具有动脉粥样硬化保护和致动脉粥样硬化特性的多功能受体CXCR4(CXCL12-CXCR4与动脉粥样硬化血栓形成\CXCL12/CXCR4与动脉粥样硬化\)；神经免疫心血管界面形成动脉粥样硬化脑回路。

总之，为了更好地治疗动脉粥样硬化中炎症带来的残余风险，可以设想三种新的三联策略。特异性干扰CXC趋化因子受体(CXCR4)轴及其配体CXCL12或MIF可靶向促进免疫细胞募集。通过选择性靶向共刺激分子CD40和TNF -受体相关因子TRAF6之间的相互作用，可以调节免疫细胞功能。最近发现的调节动脉粥样硬化的神经免疫心血管界面及其在神经元环路中的连接可以通过外科手术、药物或生物电子方法特异性靶向。

自从在CANTOS和COLCOT中验证炎症范式以来，控制炎症带来的残余风险的努力一直集中在NLRP3炎症小体驱动的IL-1β-IL6轴上。通过干扰共刺激配对物CD40L-CD40和选择性靶向肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs)，即小分子抑制剂在巨噬细胞中的TRAF6-CD40相互作用，为减少已建立的动脉粥样硬化和斑块不稳定而不产生免疫副作用提供了有趣的选择。趋化因子系统对形成免疫细胞募集和稳态至关重要，可通过其异源二聚体相互作用组进行微调和调节。

通过结构-功能分析，可以设计出特异性靶向或模拟这些相互作用的环状、螺旋或连接多肽，从而通过抑制髓系募集、促进调节性T细胞、抑制血小板活性或特异性阻断非典型趋化因子MIF来限制动脉粥样硬化或血栓形成，且无明显副作用。

最后，动脉粥样硬化晚期的外膜神经免疫心血管界面表现出血管周围神经节神经支配的强大重构，并利用背根神经节的感觉神经元进入中枢神经系统，建立动脉粥样硬化-脑回路传感器，而交感和迷走神经传出神经投射到腹腔神经节，创建动脉粥样硬化-脑回路效应器。通过手术或化学交感神经切除术破坏这一回路，限制了疾病进展，增强了斑块稳定性，为抗炎策略之外的选择性和定制干预开辟了令人兴奋的前景。

对NICI触发的动脉粥样硬化脑回路的描述要求更好地理解动脉粥样硬化动脉和大脑的结构连接的迄今为止唯一的定义：必须确定在患晚期动脉粥样硬化的老年高脂血症小鼠中，大脑中特异性和差异性激活的核和神经元亚型。一旦这些神经元区域被定义并确定了其次级脑中心的特征，神经元特异性激活和失活工具应测试在目标小鼠寿命的不同时间窗内，在大脑中干预动脉粥样硬化结局的可行性。一系列先进的神经生物学追踪工具和成像方案将使这些迫在眉睫的目标取得进展。

此外，对不同脑区和PNS神经节进行的单细胞RNA测序有可能识别出神经系统和免疫系统内的基因和分子，这些基因和分子可能在控制由神经系统驱动的动脉粥样硬化进展中发挥重要作用。这项工作可能导致两种类型的神经系统图谱：一种涉及PNS，另一种涉及CNS，并且将为最近的工作提供补充，将成对的单细胞RNA分析和T细胞抗原受体图谱应用于病变的主动脉，揭示晚期动脉粥样硬化中T细胞耐受检查点的破坏，从而表明疾病的临床相关阶段也包含T细胞依赖的自身免疫成分。

这些来自无偏倚全基因组分析的转录组和蛋白质图将产生蓝图，用于开发假设驱动的实验干扰策略，从而促进对NICI触发的动脉粥样硬化-脑回路的内部工作机制的理解。