了解晚期甲状腺癌

了解晚期甲状腺癌治疗研究进展

 引言  

甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤。每年甲状腺癌新发病例占所有癌症发病的 1%～5% ，女性甲状腺癌发病高于男性，约是男性的 3 倍。近 30 年来，甲状腺癌发病率持续快速增长，引起人们的广泛关注。

甲状腺癌根据其病理特点分为乳头状甲状腺癌 (PTC)、滤泡状甲状腺癌 (FTC)、甲状腺髓样癌 (MTC)、未分化癌 (ATC)。绝大多数甲状腺癌患者预后良好，通过手术或 131I 治疗，其 5、10 和 30 年生存率分别为 97%、93% 和 76%。但是甲状腺癌易复发，约 20% 的甲状腺癌患者会面临二次手术或多次手术的风险。甲状腺髓样癌和未分化癌预后更差，有的患者发现时已是晚期。晚期甲状腺癌是指癌灶已穿透甲状腺被膜，累及周围组织及器官，甚至造成呼吸、吞咽困难，危及生命，或伴有广泛颈淋巴结转移和/或远隔脏器转移。

随着对甲状腺癌认识的不断深入以及科学技术的不断发展，目前已经摆脱了对晚期甲状腺癌束手无策的窘境。基因治疗、免疫治疗、靶向治疗等发展迅速，为医师治疗晚期甲状腺癌提供了更多的手段，也为晚期甲状腺癌患者带来新的希望。

现就有关晚期甲状腺癌手术、放疗、基因、免疫、靶向等治疗研究进展做一综述。

手术治疗

手术治疗是甲状腺癌经典治疗方法之一，对于非晚期患者，尤其是分化型甲状腺癌，手术治疗可收到满意的结果，但对晚期甲状腺癌患者手术治疗却复杂的多。主要问题是手术方式与手术范围的选择与术后并发症的发生及患者生活质量改善的综合考量。对于晚期患者手术范围小，可能在手术中不能彻底切除肿瘤而残留癌灶，影响预后。而扩大手术范围则可能损伤气管、食管、喉返神经等重要部位，影响患者生存质量。

分化型甲状腺癌   其生物学特性相对「懒惰」，10 年生存率 95% 以上，即使是局部晚期分化型甲状腺癌，在适当手术、放射和内分泌治疗后仍可长期生存。有研究认为，晚期甲状腺癌局部受累主要是喉、气管、喉返神经、咽和食道，一旦侵犯上呼吸道及消化道常引起呼吸道阻塞、出血、吞咽困难等严重并发症；同时指出颈前带状肌或喉返神经是否受累与预后无明显关系，而气道、食道受累则与患者生存率显著相关，因此能否切除上呼吸道及消化道肿瘤成为治疗晚期甲状腺癌的关键。

中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南指出分化型甲状腺癌全/次甲状腺切除术和甲状腺腺叶+峡部切除术的指征。其中全/次甲状腺切除术适应证包括：童年期有头颈部放射性照射史或放射性尘埃接触史。原发灶最大直径＞4 cm。多癌灶，尤其是双侧癌灶。不良的病理亚型、滤泡状甲状腺癌的广泛浸润型、低分化型甲状腺癌。已有远处转移，需行术后 131I 治疗。伴有双侧颈淋巴结转移。伴有腺外浸润。相对适应症：肿瘤最大直径介于 1～4 cm，伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节。

甲状腺腺叶+峡部切除术适应征：局限于一侧腺叶内的单发分化型甲状腺癌，并且肿瘤原发灶 ≤ 1 cm，对侧腺叶内无结节、复发危险度低、无高危因素。相对适应征：为局限于一侧腺叶内的单发分化型甲状腺癌＜4 cm、微小浸润型滤泡状甲状腺癌。手术中喉返神经保护问题，研究显示术中喉返神经监测技术可快速明确神经所在部位及走行，其主要原理是利用感应电极与声带接触时产生的信号变化来了解喉返神经的情况。对于喉返神经变异、肿瘤浸润或粘连严重的患者，常规暴露喉返神经风险较大，应用此项技术可明显缩短手术时间，降低喉返神经损伤机率。多中心随机对照临床试验也表明，喉返神经实时监测与常规暴露法相比，能有效缩短神经探查时间和手术时间，降低喉返神经的损伤率。

未分化型甲状腺癌   恶性程度高，进展较迅速，预后最差，平均生存期约为 3～6 月，手术机会较小。但对于肿瘤局限于腺内、未侵犯包膜者，可以行甲状腺腺叶+对侧甲状腺全/近全切除术，一般需行淋巴结清扫术。术后给予放化疗等综合治疗可以延长生存期。

甲状腺髓样癌   对于放射性碘治疗及 TSH 抑制治疗基本无效，因此手术治疗是其主要的治疗手段。术式的选择与患者预后直接相关，应尽量切除肿瘤，不能遗漏，大多选择甲状腺全切术。患者多伴有颈淋巴结转移，一般均需行淋巴结清扫。

内科治疗

1、靶向治疗

分子靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、细胞迁移、浸润、转移等过程的致癌位点而设计的相应药物，是近年来抗肿瘤治疗研究的热点。以下是目前认为与甲状腺癌发生、发展有关的主要信号通路及相关研究药物。

转染重排 (RET) 信号通路   酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 伊马替尼已被美国食品药品监督管理局批准用于对胃肠道间质瘤和慢性粒细胞白血病的治疗，在表达 BCR-ABL 融合基因、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、干细胞因子 (SCF) 等的细胞中，伊马替尼能抑制其增殖和诱导凋亡。在一项纳入 9 例确诊为 MTC 患者的研究中，给予伊马替尼（600 mg/d），中位治疗时间为 3 个月。7 例患者经治疗后病情稳定达 3 个月，其中 1 例患者病情稳定持续 12 个月。中位无进展存活期为 6 个月。

Raf 激酶信号通路   多靶点激酶抑制剂索拉非尼以 (VEGFR)VEGFR-1、VEGFR-2、B-Raf、RET 等为靶目标。具有双重抗肿瘤作用已发表 2 个关于晚期转移性碘治疗失败甲状腺癌患者使用索拉非尼的二期临床试验结果。第一个试验入选了 56 例 PTC 患者，6 例患者病情部分缓解，23 例患者病情稳定持续 6 个月以上，中位无进展存活期为 15.0 个月，中位部分缓解时间为 7.5 个月。第二个试验给予口服索拉非尼 (400 mg2/日)，临床有效率 77%，中位无进展生存时间为 79 周。

血管内皮生长因子 (VEGF) 信号通路   凡德他尼是以 VEGFR-2、VEGFR-3、RET 等为靶目标的多靶点激酶抑制剂。一项纳入 331 例晚期 MTC 治疗的双盲随机三期临床试验，凡德他尼与安慰剂组比较，无进展存活时间、总体反应率和疾病控制率增加了。舒尼替尼是以 VEGFR-2、RET 等为靶目标，在甲状腺癌发展中具有至关重要作用。

研究显示，43 例 MTC 和 DTC 患者，服用舒尼替尼 (50 mg/d)。31 例 DTC 患者中，总体反应率为 13%，68% 患者病情稳定；而在 MTC 患者中没有发现有反应的证据。卡博替尼是以 VEGFR-1、VEGFR-2、RET 等为靶点，研究显示在 37 例 MTC 患者中病情部分缓解 15 例，病情稳定达 6.0 个月或更长时间的 15 例。2012 年 11 月美国食品药品监督局批准了卡博替尼用于治疗转移性甲状腺癌。该批准是基于在 330 例转移性 MTC 患者中与安慰剂比较，无进展存活时间大量延长。帕唑帕尼能抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 等，有研究显示应用帕唑帕尼 (800 mg/d)，48.6% 患者病情部分缓解，88.0% 患者甲状腺球蛋白水平明显降低。

表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路   吉非替尼通过加强电离辐射诱导使 EGFR-TK 失活，从而抑制 FTC 和 ATC 细胞株增殖。在一项针对甲状腺癌的二期临床试验中, 27 例患者服用吉非替尼（250 mg，1/d），其中 32% 可见肿瘤体积缩小，12% 病情稳定，5 例患者甲状腺球蛋白将至基准水平的 90% 以下并维持 3 个月以上。

PPARγ信号通路   过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ) 激动剂  是核激素受体超家族中的一员，其活化能引发在不同类型哺乳细胞中抗肿瘤及抗炎作用。在人类甲状腺癌细胞中，PPARγ配体能诱导凋亡及抑制增殖，在甲状腺癌细胞中能诱导再分化。例如 Aiello 等研究了 2 种 PPARγ激动剂罗格列酮和环格列酮在 ATC 细胞株中的生物效应，罗格列酮和环格列酮抑制了细胞迁移和生长，提高了凋亡率。

2、基因治疗

p53 基因是目前研究最透彻、结构了解最清晰、功能最强大的一种抑癌基因，其对维持细胞的正常生长和抑制细胞的恶性无限制增殖过程起着重要作用。

研究发现，人类恶性肿瘤中至少有 50% 发生了 P53 基因改变。P53 通过结合于一些特殊 DNA 序列，作为转录因子来发挥作用，可以激活或在一定条件下抑制一些目的基因片段，这些目的基因编码的蛋白参与重要的肿瘤预防和抑制途径，例如细胞凋亡、细胞周期阻滞、DNA 修复和代谢。因此，P53 作为分子警察间接地在细胞应激反应中发挥作用。P53 基因在甲状腺癌发病机制上的重要作用，使它成为基因治疗的潜在目标。P53 基因缺乏的肿瘤，其再表达有可能增强肿瘤对射线或化疗的敏感性。在中国患者接受 p53 联合放疗的治疗后，二、三期临床研究表明，64% 患者完全缓解，32% 的患者得到部分缓解，并且没有出现严重的不良反应。

3、免疫治疗

近年来随着肿瘤干细胞 (CSCs) 在肿瘤组织中分离成功，提出了肿瘤干细胞学说，为肿瘤研究提供了新的思路。CD133 作为一种新的肿瘤干细胞表面标志物在多种肿瘤干细胞中表达，对肿瘤干细胞的研究具有很好的应用前景。CD133 在甲状腺肿瘤干细胞中的研究近年来亦有报道。

4、TSH 抑制治疗

通过负反馈调节机制降低 TSH 水平，防止甲状腺癌复发或转移，可降低约 40% 的复发率。TSH 被认为是甲状腺肿瘤的促发因子，TSH 长期分泌过多可增加甲状腺肿瘤发生风险，主要为 FTC 和 PTC，阻断 TSH 的产生，就有可能抑制肿瘤的生长和发展。甲状腺癌术后及放疗后应使用左旋甲状腺素片，将 TSH 长期抑制至＜0.1mIU/L。左旋甲状腺素剂量过大时，可出现甲亢症状，如心悸、多汗等。

因此，治疗过程中需严密监测甲状腺素。是否存在 TSH 血清浓度越低治疗效果越好，这一定论尚无有力证据。TSH 受体 (TEHR) 在甲状腺癌发病中具有重要作用。临床观察发现结节性甲状腺肿患者 TSH 水平愈高，甲状腺癌发生风险亦愈大。用小分子药样 TSH 受体激动剂及拮抗剂阻断聚氨酯癌 TSHR 信号通道，可能比当前采用单纯 TSH 抑制治疗更为有效。2009 年，Gershengorn 等报告了第一个 TSHR 激动剂 NCGC00161870 的实验结果，它是目前唯一有效的 TEHR 激动剂，且不激活黄体生成素及卵泡刺激素受体，因而具有高度的选择性，有望开发成为甲状腺癌新的治疗药物。

5、其他

雌激素抑制治疗  研究发现在甲状腺癌中能检测出雌激素受体 (ER)。ER 有 ERα、ERβ两亚型，均在甲状腺癌细胞上表达，ERα、ERβ细胞定位的不同导致了甲状腺癌在流行性学及抗肿瘤治疗疗效上有所不同，从而进一步证实了雌激素是甲状腺癌发展的重要因素。

雌激素对甲状腺癌细胞的生长有双重作用，与α受体结合促进肿瘤细胞增殖，与 β 受体结合抑制肿瘤细胞增殖。Lee 等发现绝经期前女性 PTC 患者尿中 2-羟雌激素显著高于正常女性，提示雌激素代谢过程中的 2-羟基化反应增强可能和女性甲状腺癌发生有关。Vivacqua 等找到了可能是雌激素导致甲状腺癌的新的机制：体外研究发现 4-羟基他莫昔芬等可以通过 G 蛋白偶联受体 30 以及丝裂原激活蛋白酶途径促进甲状腺癌细胞增殖。另有研究发现 3,3,-二吲哚甲烷（3,3-diindolylmethane，DIM）具有促进雌激素代谢，潜在性抗雌激素功能，通过抑制蛋白水解酶 MMP-2 和 MMP-9 活性抑制甲状腺癌细胞增殖、转移、侵袭。雌激素还可以通过 VEGF 信号通路诱导甲状腺肿瘤的血管内皮细胞表达，促进甲状腺肿瘤生长，而 DIM 可以抑制 VEGF 分泌。

维甲酸 (RA) 及其类似物  RA 是维生素 A 的活性代谢产物，体外研究发现它能增加 FTC 细胞的 5-脱碘酶，DTC 细胞的碱性磷酸酶，钠/碘转运体的 mRNA 表达，降低 CD97 表达，同时 RA 与其受体结合调控细胞增殖、分裂与分化，从而发挥抗甲状腺肿瘤作用。一项多中心研究表明，50 例晚期甲状腺癌患者经 13-cRA 诱导后，19 例病灶缩小或无变化，碘摄取增加及 TPG 降低。32 例甲状腺癌患者经 13-cRA 诱导后，转移灶缩小 8 例，TPG 水平降低 12 例，且不良反应少。因此，RA 是诱导治疗甲状腺癌一项有效的、不良反应小的方法。

化疗及中药疗法  化疗作为晚期甲状腺癌的一种辅助治疗，对提高患者的 5 年生存率可能有一定的作用，由于化疗对分化型甲状腺癌及髓样癌基本无效，仅应用于未分化癌或分化较差的甲状腺癌，以铂类及紫杉醇类药物为佳。我国传统药物在抗甲状腺肿瘤方面也有着独特作用，例如徐珂玉等在动物实验中发现五味子多糖可以抑制甲状腺癌 SW579 细胞株生存素基因表达及细胞增殖，具有一定的抗肿瘤作用。由于中药成分复杂，中药抗肿瘤的机制可能是通过多靶点、多途径、多层次协同作用的结果。

放射治疗

放射治疗是甲状腺癌一种重要的辅助治疗手段，主要分为外放射和内放射两种。一般甲状腺癌对外照射不敏感，放射剂量高达 50 Gy 方能有效。高剂量的外照射，可导致甲状腺毁灭性的损伤，同时又有致癌性。甲状腺的切除、放疗等均可导致血清 TSH 值升高，这一现象能增加肿瘤的生长速度，加剧肿瘤所引起的症状。

高 TSH 血症对肿瘤的持续刺激会使分化型甲状腺癌的生物学特性发生改变，以致成为恶性程度更高的低分化癌。内放射治疗即放射性核素治疗。用 131I 去除分化型甲状腺癌术后残留甲状腺组织的同时，消除了隐匿在残留甲状腺组织中的微小分化型甲状腺癌病灶，降低分化型甲状腺癌的复发和转移发生的可能性。

残留甲状腺组织完全去除后，由于促甲状腺激素升高可促使分化型甲状腺癌转移病灶摄碘能力增强，有利于用 131I 显像发现分化型甲状腺癌转移灶，同时利于 131I 对转移灶的治疗。

血清甲状腺球蛋白水平的变化是分化型甲状腺癌复发或体内存在分化型甲状腺癌转移病灶敏感而特异的指标，当残留甲状腺组织被完全去除后，体内无甲状腺球蛋白的正常来源，通过检测血清甲状腺球蛋白水平的变化，有利于对分化型甲状腺癌的复发或转移进行监测和诊断，给予去除或治疗剂量 131I 后进行全身显像，常可发现诊断剂量 131I 全身显像未能显示的分化型甲状腺癌病灶，这对制定患者随访和治疗的方案有重要意义。 125I 粒子近距离治疗具有局部剂量高，周围正常组织剂量低的优点，克服了外放疗剂量提升困难和对正常组织损伤大的缺点。

展望

晚期肿瘤的治疗目前仍是全世界医学治疗的难题，晚期甲状腺癌是多种方式、多学科的综合治疗，除了传统的手术+放射+术后内分泌抑制治疗外，新的药物的引入克服了对 RAI 和 TSH 抑制性治疗失败 DTC 患者缺乏有效治疗这个难题。靶向治疗尽管取得了一些瞩目的进步，但一些临床试验表明，因为获得性的耐药导致大部分对治疗敏感的患者又会复发。为此研究耐药性的产生原因及二代抗耐药药物的生产是非常重要的。分子信号通路中 RET、B-Raf、VEGFR-2 似乎成为了对在甲状腺癌发展中最有临床意义的靶目标。

为了达到延长生命及保证好的生活质量的目标，新的化合物的开发很有必要。此外，不贵的个人基因组分析的到来可能会导致患者的特殊化、个体化照顾的新时代。而且在体外测试这些药物对原代甲状腺癌细胞的可能性，可以帮助提高治疗的个性化，尽量避免无效治疗

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