不明原因复发性流产免疫治疗进展

复发性流产患者的病因十分复杂，目前能明确的病因仅能解释不到一半的复发性流产，很大一部分为不明原因复发性流产。



同种免疫因素在不明原因复发性流产的发病机制中具有重要作用。胚胎是具有父母双方遗传和抗原特性的半同种移植物，母胎界面的滋养细胞与蜕膜免疫细胞直接接触并进行对话及相互作用，通过复杂的机制形成平衡的免疫微环境，避免免疫攻击。


依据基础研究的结果，目前出现较多针对URSA免疫因素的免疫调节疗法，主要包括淋巴细胞免疫治疗（LIT）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、静脉输注脂肪乳剂、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、免疫抑制药物，新型生物制剂（如抗肿瘤坏死因子-α）等，但临床治疗效果尚存在争议。



1.淋巴细胞免疫治疗

对URSA或反复治疗失败的RSA患者，LIT仍不失为一种治疗选择，可考虑根据其封闭抗体状态及HLA组织相容性情况分层治疗。



2.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）



G-CSF是一种刺激中性粒细胞增殖和分化的细胞因子。实验结果表明，G-CSF通过高亲和受体对滋养细胞生长和胎盘代谢具有积极作用。在动物模型研究中，G-CSF对胚胎和滋养细胞具有支持和保护作用，并增加IL-4的产生，从而促进Th2应答，增加Treg，减弱NK细胞毒性。G-CSF可以改善子宫容受性，在着床过程中子宫内膜血管重塑中也具有关键作用。



目前已有G-CSF成功治疗不明原因复发性流产患者的经验；也有研究显示，G-CSF对不明原因反复植入失败（RIF）患者的胚胎着床和临床妊娠率有积极的影响。



现有证据表明，妊娠期使用G-CSF（非格司亭）是安全的，针对原因不明或反复治疗失败的RSA患者可以尝试治疗，建议使用G-CSF治疗前排除胚胎染色体异常。



3.静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）


研究提示，IVIG通过不同的机制保护胎儿免受母体免疫系统的伤害，包括抑制补体沉积，抑制T细胞扩张，抑制Fc细胞表面受体等。同时它可以影响Th1/Th2比率，进而向Th2反应转变，增加Treg，降低Th17反应。目前已有十多项IVIG治疗RSA患者的对照临床试验公布，但结果不一致。



有报道提示，针对NK细胞水平增高及杀伤性升高的患者，IVIG可提高活产率。



也有临床回顾性分析数据表明，其不能提高全部RSA患者的活产率，仅对继发性RSA患者有效。



故目前没有足够证据支持IVIG作为RSA患者的常规推荐治疗，针对存在免疫因素的复发性流产患者（NK细胞增高）或反复治疗失败的不明原因复发性流产患者，IVIG可能是一种潜在有效的治疗方法。?



4.脂肪乳

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其机制可能是通过CD1受体、过氧化物酶激活受体和G蛋白偶联受体影响NK的激活，同时也可以阻止促炎介质，特别是对Th1的反应。



研究还发现其可以降低TNF-α和IL-1β水平，并通过抑制IL-2的产生来降低B细胞和T细胞的激活信号。



有研究表明，在NK细胞过度激活的URSA或RIF患者中，脂肪乳可减弱NK细胞活性和细胞毒性。脂肪乳非血液制品较人静脉注射免疫球蛋白（IVIG）费用较低，不存在传播血液疾病及过敏风险，具有一定优势。在蜕膜NK细胞升高的患者中可考虑作为IVIG的替代治疗。



5.免疫抑制剂


免疫抑制剂多为具有抗炎、免疫抑制作用的药物，包括糖皮质激素、氯喹、羟氯喹、环孢菌素及新型免疫抑制药物（抗肿瘤坏死因子-α）等。



糖皮质激素可通过抑制与Th1相关的细胞因子降低胎盘中的Th1/Th2比例。此外，其还会影响Treg/Th17免疫平衡，进而向Treg转变，导致了胚胎植入的增强，并最终改善了反复植入失败及RSA患者的妊娠结局。



抗肿瘤坏死因子-α主要针对炎症细胞因子，用来治疗自身免疫性疾病（如风湿性关节炎），TNF-α水平升高可引发Th1反应，诱导前列腺素E2，收缩子宫肌肉，激活凝血系统，上调氧化应激，导致胎盘血管血栓形成，最终导致不良妊娠结局。



常见的anti-TNF-α已获得FDA批准的有Adalimumab单抗、依那西普等。根据美国风湿病学会（ACR）最新建议，anti-TNF-α（Adalimumab单抗及依那西普）可以在怀孕期间有条件地推荐，但只能在早中期治疗，妊娠晚期要停止使用。



羟氯喹在孕期应用较广泛，经验表明，羟氯喹在孕期治疗妊娠合并免疫疾病患者是安全的。



以上免疫抑制剂在合并风湿免疫疾病的RSA患者中的作用已有证实，但对于URSA患者的治疗作用尚需要更多的临床研究来评估。