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中国实用妇科与产科杂志 2016年10月 第32卷 第10期

重视自身免疫性疾病围产期管理烟台毓璜顶医院生殖医学中心王文娟

作者：林其德

单位：上海交通大学医学院附属仁济医院

摘要：自身免疫性疾病是一种免疫紊乱状态，要认识妊娠与自身免疫的相互影响，做好围产期管理，包括建立多学科团队、特殊的检验项目、个体化的药物治疗、计划性妊娠、重视产前检查、加强胎儿胎盘功能监护、适时终止妊娠和做产褥期处理等。

关键词：自身免疫性疾病；妊娠；围产期管理

目前，对自身免疫性疾病（autoimmune disease, AID）的研究认为AID发病与基因［1］和环境因素［2］有关，这两种因素共同作用增加了AID患病的风险。有基因遗传背景特别是AID家庭成员属高危人群，他们在基因-环境相互作用下出现免疫紊乱、自身抗体产生显著的临床症状，环境因素如性激素、感染和高凝等状态对AID产生明显影响。

1  妊娠对AID的影响

1.1  性激素的影响妊娠期间体内外环境重大变化，特别是雌激素水平增高对AID发病有明显影响［3］，如系统性红斑狼疮（SLE）病例女性明显多于男性，SLE患者病情严重程度与体内雌激素水平增高、雄激素水平降低有关，妊娠后期和产后哺乳期出现病情加重，可能与体内雌激素水平变化有关。

1.2  感染的影响 感染特别是病毒感染通过分子模拟和超抗原作用破坏自身免疫耐受，产生自身抗体及相关临床症状，这可见于产科并发症。

1.3  高凝状态的影响妊娠合并生理性高凝状态在自身抗体，特别是在抗心磷脂抗体作用下，易引发抗磷脂综合征（APS）。

2   AID对妊娠的影响

应关注自身抗体攻击人体何种组织和细胞，抗体多样性涉及到AID呈万花筒样表现和发病特征，如风湿性关节炎、干燥综合征、重度肌无力、APS、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性糖尿病、自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮等。AID还可以通过损害母体器官间接影响妊娠。

自身抗体可以穿过胎盘屏障损害子宫胎盘血管内皮，激活血小板导致血栓，影响子宫胎盘血循环，造成胎盘功能不全而引起习惯性流产、胎儿窘迫、胎儿生长受限或死胎［4］。如APS、流产常发生在妊娠10周后，也可能更早发生［5］。APS孕妇可发生严重并发症，可发生子痫前期，也可伴有溶血、肝酶升高和血小板减少，即HELLP综合征，故应注意观察自身抗体对母体疾病、妊娠和胎儿的影响。

SLE孕妇抗核抗体和狼疮因子可以进入胎儿体内，在胎儿出生后一段时间内仍然可以检测到。新生儿SLE要到3～6个月才会自行消失，少数新生儿可出现类似SLE样的皮损。另外，硬皮病自身抗体、抗SSA/SSB也可进入胎儿体内，造成短期狼疮病症。

妊娠合并特发性血小板减少性紫癜患者分娩的新生儿，由于血小板相关抗体可穿过胎盘屏障引起胎儿同种免疫血小板减少症，重症者会发生颅内出血。血小板计数一般在新生儿出生后1～2周内恢复正常。

3   AID围产期管理

要做好AID的防治，就要着手抓好围产期管理［6］。

3.1  多学科协作  建立由风湿科、血液科、内分泌科、妇产科、麻醉科、心血管科等多学科团队共同应对AID的多样性、复杂性。

3.2   建立特殊自身抗体检查方法   如包括抗核抗体、抗磷脂抗体、抗狼疮抗体、抗DAN抗体、抗SM抗体、抗RNP抗体、抗SSB抗体、抗SSA抗体等。开展易栓症检测与筛查，如D-二聚体检测、纤维蛋白降解产物检测、抗凝蛋白抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）和蛋白S（PS）以及同型半胱氨酸检测［7］，以利于确诊、动态观察患者病情，并有利于个体化治疗。

3.3   个体化药物治疗  妊娠AID具有多样性、复杂性，对其治疗应强调个体化，做到对症治疗，努力改善症状，有指征地应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂及低分子肝素等治疗［8］。

3.3.1  肾上腺皮质激素  具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，能抑制几乎所有的细胞因子合成，可发挥免疫抑制作用。由于不同激素剂量的药理作用有所侧重，病情不同、患者之间对激素的敏感性有差异，因此，临床用药要个体化，准确应用激素是治疗疾病的关键。

3.3.1.1  肾上腺皮质激素是治疗SLE的基础药    用量：（1）小剂量泼尼松：一般≤7.5 mg/d, 适用于关节炎、皮疹的轻症SLE患者。（2）中度剂量泼尼松：20～40 mg/d，适应于高热、胸膜炎、心包炎以及轻中度活动性间质性肺炎、系膜增生性肾炎等SLE患者。重型SLE的标准剂量是泼尼松1 mg/kg，每日分2～3次口服，病情稳定后缓慢减量。（3）大剂量泼尼松：1 mg/（kg·d），适用于有重要器官累及如弥漫性血管炎、弥漫增殖型肾炎、重型血小板减少性紫癜等患者。必要时可用甲泼尼龙冲击治疗，可用500～1000 mg，一般每日1次，连续3 d［4］。

3.3.1.2  肾上腺皮质激素是治疗妊娠血小板减少性紫癜的首选药物［9］  一般泼尼松从1.0 mg/kg开始，分次或分顿，病情严重的患者用等效量地塞米松或甲泼尼龙等静脉给药，待情况好转时改为口服。对肾上腺皮质激素有反应的患者1周内血小板开始上升，2～4周达峰值，稳定后剂量逐渐减少到10 mg/d维持（10 mg/d剂量较安全，且副反应少）。如果泼尼松治疗4～6周后患者血小板数仍未升高，说明泼尼松治疗无效，应逐渐减量至停用。

3.3.1.3  自身免疫性肝炎疾病的标准治疗   是指泼尼松或泼尼松龙（40～60 mg/d）单独应用或联合应用糖皮质激素（20～30 mg/d）和硫唑嘌呤（每日1 mg/kg）［10］。两种方案在严重患者处理中均有效。糖皮质激素的剂量需6周至3个月逐渐减量至15 mg/d以下，大多数患者在6～12周内转氨酶恢复正常。组织学缓解一般晚于血清生化指标正常后6～12个月。因此，肝活检证实缓解是所有患者的治疗目的。在3年治疗期间，87%患者获得缓解，约7%患者在延长治疗期间再获得缓解。

3.3.1.4 肾上腺皮质激素一般不作为类风湿关节炎首选药物  重症肌无力患者对吡啶斯的明疗效不满意，可考虑应用肾上腺皮质激素。

3.3.2  免疫抑制剂  常用有环磷酰胺（CTX）和硫唑嘌呤，是治疗重症SLE狼疮性肾炎和自身免疫型肝炎的有效药物［11］。患者多采用肾上腺皮质激素和联合CTX或者硫唑嘌呤治疗。免疫抑制剂是细胞毒性药物，早孕期间应注意避免使用。

3.3.3  低分子肝素联合阿司匹林治疗  以往对复发性流产采用肾上腺皮质激素加阿司匹林治疗，新近发现原发性抗磷脂抗体综合征（无血栓）患者可采用低分子肝素和阿司匹林治疗［12］。对于初次妊娠或单次流产<10< span="">周者，可不治疗或用阿司匹林75 mg/d。反复流产或孕10周以后流产无血栓者，建议妊娠全过程及产后6～12周小剂量肝素皮下注射（5 kU， 每日2次）。对于反复流产或10周以后流产血栓形成者，建议妊娠全过程肝素治疗，产后用华法林。对继发性抗磷脂抗体综合征患者，如SLE流产患者仍然需加用泼尼松［13-14］。

3.3.4  计划性妊娠  急性期患者待病情稳定之后，慢性患者在脏器功能正常情况下，才可以考虑妊娠［15］。例如SLE患者要处在SLE稳定期，每日服用泼尼松应维持在5～10 mg。糖尿病患者属于White分级不属于D.F.R级，平时血糖水平控制理想。AID、有流产史的患者，应该查明流产原因后，及时予以积极的治疗，并根据生育要求，选择适当的受孕时间，特别要重视避开在不适宜受孕的情况下妊娠。

3.3.5  重视产前检查  对于存在母体AID者，要加强对孕妇妊娠早中期的监测，制定个体化的产前检查计划，注意检查和调整糖脂代谢、甲状腺功能；维持电解质平衡，适时补充钙剂；动态监测孕妇血凝状况，对血栓前状态及时给予低分子肝素和（或）阿司匹林干预［14］；及时发现和避免各种早发的妊娠并发症。

3.3.6  加强胎儿胎盘功能监护  早孕期应主要观察胚胎发育情况，孕中晚期应主要观察胎盘子宫血液循环流量变化、胎心率变化及胎儿生长发育状况监测，注意排除胎儿畸形，必要时进行胎儿心电图和超声心动图检查，了解胎儿心脏传导阻滞和心脏受损情况。孕晚期还要注意胎儿生物物理评分、脐动脉血流监测和胎心电子监护，以及时评估胎儿宫内情况及胎盘功能。

3.3.7  适时终止妊娠  根据患者病情及产科指征，决定分娩方式和分娩时机。遇到以下情况：（1）病情严重，不论孕周大小，应及时终止妊娠。（2）各项辅助检查提示胎盘功能低下，胎儿已成熟。（3）胎儿有缺氧表现，或出现胎儿生长受限，经治疗无好转，应考虑终止妊娠，以降低围产儿死亡率和发病率。

3.3.8  产褥期处理   根据患者病情，及时调整肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、低分子肝素等药物剂量。对有易栓倾向且无既往静脉血栓栓塞病史妊娠妇女的血栓预防，产后仍需给予6周的预防剂量或中等剂量的低分子肝素或维生素K拮抗剂。

肝素、华法林、肾上腺皮质激素及丙基硫氧嘧啶（PTU）等药物从理论上讲很少进入乳汁，产后可以母乳喂养，但应用环孢霉素等免疫抑制剂者应避免母乳喂养［16］。