婴儿痉挛症的药物治疗

综述目的?婴儿痉挛症（infantile spasms，IS），又称West综合征，为常见的癫痫性脑病，其特征为痉挛样发作及脑电图高峰节律紊乱或变异（非典型）高峰节律紊乱。

综述方法?对近期与IS相关的文献进行检索与回顾，总结IS药物治疗的新进展。

最新进展?促肾上腺皮质激素（ACTH）、口服糖皮质激素、氨己烯酸（VGB）是目前治疗IS的一线药物。早期诊断，早期（起病1个月内）有效治疗可能在改善远期智力发育方面具有重要意义。患者对大剂量西罗莫司冲击治疗的临床耐受性良好，该药可延缓疾病进展，可能取代VGB成为结节性硬化症（TS）所致IS的首选药物，在治疗TS及非TS所致IS方面有良好的应用前景。

总结?皮质激素和VGB仍是IS的一线治疗药物，对于TS所致IS，首选VGB治疗；对于其他原因IS，皮质激素的治疗效果优于VGB，起效也更快。对于隐源性IS，ACTH改善认知的效果优于VGB。当一线药物无效或为治疗禁忌时，可使用其他类型的皮质激素和抗癫痫药物（二线药物）。

引言

婴儿痉挛症（infantile spasms，IS），又称West综合征，为常见的癫痫性脑病，其特征为痉挛样发作及脑电图（EEG）高峰节律紊乱或变异（非典型）高峰节律紊乱。EEG高峰节律紊乱表现为杂乱、高幅的间期放电，被认为是电持续状态。正电子发射计算机断层扫描（PET）显示，持续性癫痫期间患者存在显著的高代谢活动[1]。痫性放电可影响精神行为发育，痉挛控制不良患儿的认知能力通常较差。因此，就患儿远期认知预后的改善而言，及时消退这种持续性痫性放电非常重要，临床医师对此应高度重视。

2010年国际抗癫痫联盟（ILAE）分类和术语委员会推荐，采用遗传性、结构或代谢性、未知病因分别替代特发性、症状性、隐源性等术语对癫痫进行病因学分类[2]。病因是影响IS预后的最重要因素[3]，据报告，本病有200多种潜在病因[4]，病因亚组包括代谢性疾病[5]、巨细胞病毒感染[6]、隐源性[7]和结节性硬化症（tuberous sclerosis， TS）[8]等。有研究者也发现，越来越多的基因突变与IS相关，相关基因包括ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN 2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22和15q11q13[9]。

需要强调的是，若在起病1个月内获得有效治疗，则几乎100%隐源性IS患儿的认知水平可恢复正常[10]，20%的症状性IS患儿也可能有较好的预后[11]。随着现代检测方法的进步，染色体异常和皮质发育异常的检出率增加，故隐源性病例不断减少。本文对近期与药物治疗IS相关的文献进行检索与回顾，总结药物治疗最新研究成果的临床实用价值。

IS治疗药物及效果评价

1958年以来，促肾上腺皮质激素（ACTH）一直是首选的IS治疗药物。治疗IS时，很少应用其他皮质激素（泼尼松、泼尼松龙和氢化可的松）。迄今，除氨己烯酸（VGB）外，缺少其他有效的抗癫痫药物（AED）。2004年美国中枢神经研究学会发表IS治疗指南，并在近期对指南进行了更新[7]。检索MEDLINE和EMBASE两个数据库，发现2002年至2011年间发表的IS药物治疗相关研究共1935篇。循证医学的证据质量分级见表。多数临床研究仅关注药物短期疗效，缺少观察远期预后。应观察的远期预后包括：无发作与EEG高峰节律紊乱的消退；复发率；无发作与痫性放电；认知及行为预后等[12]。治疗有效应定义为痉挛完全控制及高峰节律紊乱消失（全或无反应）。

促肾上腺皮质激素

ACTH治疗不同种类的IS均有效。天然ACTH为不同动物来源的直肽多链，其作用时间为12~18 h。其合成产物为替可克肽（二十四肽促皮质素），替可克肽的作用时间为24~48 h，为天然ACTH的两倍。天然ACTH与替可克肽的国际单位（IU）等价。1 mg替可克肽锌相当于80~100 IU ACTH。由于ACTH作用时间较长，故采用隔日给药方法；其不良发应也与作用时间较长有关。在不同国家间，ACTH使用剂量的差异较大：日本推荐0.1? mg/d[13]；芬兰推荐0.25mg/d[14]（即0.5mg隔天）；英国推荐0.5 mg隔天[15]；美国推荐60~80 IU/d[16]（即0.6~0.8 mg/d）。关于美国婴儿的应用剂量比日本婴儿高许多，目前尚无解释。美国一项大型回顾性研究显示，ACTH为治疗IS的首选药物[16]，但最佳剂量尚不清楚。一项纳入29例IS患者的随机对照试验显示[17]：大剂量ACTH（80 IU/m2）的疗效优于泼尼松（2 mg/kg）（Ⅰ类研究）。2011年美国专家针对IS治疗的共识显示[18]：早期识别及诊断，一线药物短疗程初始治疗，及时随诊并使用EEG评价治疗效果，及时调整治疗方案等均为非常重要的诊治策略。但在用药剂量和疗程方面仍未达成共识。治疗有效是指痉挛完全控制，判断EEG改善应依据“全或无”反应，即高峰节律紊乱或多灶棘波消失，否则患儿的认知发育和预后会受到影响[19]。

一项Ⅰ类研究（N=50）显示，低剂量（20~39 IU/d）ACTH治疗3周的效果与高剂量（150 IU/d）治疗2~6周相似[20]。另一项Ⅱ类研究（N=25）也显示，低剂量（20 IU/m2）ACTH的治疗效果与高剂量（150 IU/m2）无差异[21]。两项研究显示，大剂量及小剂量ACTH控制痉挛的有效率分别为79%及76%。既往的一项大样本前瞻性研究显示，低剂量（20~40 IU/d，N=54）和高剂量（80~120 IU/d，N=97）ACTH在控制痉挛、消除高峰节律紊乱及减少复发方面无明显差异。然而，低剂量疗法更有益于改善患儿远期认知[22,23]。新近的研究也显示，短程低剂量的ACTH与大剂量ACTH的治疗效果相似[7]（Ⅰ、Ⅱ类研究）。因此，2012年美国神经病学会和儿童神经病学委员会建议，将低剂量ACTH治疗作为IS的首选治疗方法[7]（B级证据）。

氨己烯酸

VGB作为γ氨基丁酸（GABA）转氨酶抑制剂，其通过提高脑内GABA水平发挥抗癫痫作用。80年代后期，欧洲开始使用VGB抗癫痫；1994年，加拿大也开始使用VGB抗癫痫。由于疗效可靠、服用方便，VGB普及较快。欧洲推荐，将VGB作为IS的初始治疗药物。Ⅰ类研究显示，VGB可有效减少IS的发作频率[24]。2009年美国食品和药物管理局（FDA）批准，在美国VGB和ACTH均为IS的一线治疗药物[16]。VGB疗程的确定仍是一个具有挑战性的问题，有专家建议初始治疗12周无效应停止使用，因使用VGB存在视野缺失风险[25]；如持续6个月无发作，可考虑撤药[26]。根据美国专家共识[16]，ACTH的疗程为1个月，VGB的疗程为6个月。有效的短疗程治疗可避免药物不良反应的发生[27]。

长期存在争议的问题是，延长皮质激素或VGB疗程是否可避免IS复发？延长皮质激素疗程可诱发激素相关痴呆[28]？VGB可诱发视野缺失和脑细胞凋亡吗[29,30]？众所周知，适度的应急可刺激皮质激素分泌，有益于海马体发育。但是严重的应急反应可诱导脑细胞凋亡。据此，推荐使用低剂量糖皮质激素或ACTH治疗IS。

ACTH与VGB的疗效比较

关于ACTH与VGB疗效的比较，仅有少量前瞻性研究。一项随机前瞻性研究（Ⅲ类研究）纳入42例IS患者，这些患者随机接受VGB或ACTH治疗，ACTH的治疗效果优于VGB（74% 对48%，P=0.007），且ACTH组患者EEG恢复正常的时间更短[31]。一项大型开放随机前瞻性研究显示，107例IS患儿（除外TS所致IS患儿）随机接受ACTH治疗（ACTH治疗组）及VGB治疗（VGB治疗组），ACTH及VGB的治疗效果分别为74%和56% （P<0.043），两组的复发率无明显差异[15] （Ⅲ类研究）。另有关于ACTH及VGB治疗IS的Cochrane系统评价（包括两项Ⅲ类研究) 表明，皮质激素控制痉挛的速度比VGB快3倍[15,31]。芬兰的一项前瞻性交叉研究显示，治疗42例IS（隐源性或症状性）患者期间，选用VGB（50~100 mg·kg-1·d-1）作为一线治疗药物，有效率为26%（有效是指痉挛发作停止及高峰节律紊乱消失），对无效者添加ACTH治疗，初始剂量为3~5 IU/kg，如痉挛持续存在，2周后剂量加倍，总有效率为62%，对所有患者均使用视频EEG（VEEG）监测治疗效果[11]（Ⅳ类研究）。

Elterman等[32]的研究（Ⅲ类研究）也显示，使用VGB治疗179例IS患儿，VGB治疗14 d及3个月时的有效率分别为23%及60%。与ACTH相比，VGB的有效率更低，起效时间更迟。以色列一项针对特发性IS的多中心回顾性研究（Ⅳ类研究）显示，VGB（100~180 mg·kg-1·d-1）与ACTH（隔天100 IU）治疗两周后，痉挛控制率分别为80%与88%，9年后认知评估结果显示，起病1个月内ACTH组所有患者的认知发育正常，而延迟使用ACTH组及VGB组认知发育正常患者的比例分别为67%及54%（P=0.03）[33]。英国IS研究（UKISS）纳入107例IS 患者（除外TS所致IS患者）进行研究，皮质激素（ACTH/泼尼松龙）早期控制痉挛发作优于VGB[14]（Ⅲ类研究）；该研究团队对患者进行随访（分别为Ⅱ类研究和Ⅰ类研究），治疗14个月后，两组在无复发率和发作频率方面仅有微小差异。然而，针对隐源性IS病例，ACTH治疗组患者的认知发育优于VGB组[34]，这可能由于ACTH可更快控制痉挛发作。

其他皮质类固醇激素

其他类型的皮质激素包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。应注意，给予外源性糖皮质激素会导致肾上腺功能不全，长时间给予15 mg/d或更多的泼尼松龙会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能[35]。对于长期（>2周）使用药理剂量糖皮质激素的患儿，应警惕肾上腺皮质功能不全的发生风险[36]。此外，短期（< 7 d）大剂量糖皮质激素比常规剂量更容易导致肾上腺皮质功能不全[37]。临床医师应警惕患儿可能存在肾上腺皮质功能不全，因为应急状态下即使轻度的肾上腺皮质功能不全亦可能致命[38]。由于ACTH对HPA轴较少产生抑制作用，所以其被优先推荐使用[39]。

前瞻性随机对照研究[16] （Ⅰ类研究，N=29）和前瞻性开放研究[40]（Ⅲ类研究，N=49）显示，大剂量ACTH（150 IU/m2）的控制痉挛效果优于泼尼松（2 mg/kg）。英国一项前瞻性随机对照研究[14]（Ⅲ类研究）显示，107例IS患儿随机接受隔天ACTH 0.5 mg/d（40 IU）或泼尼松龙40 mg/d（无效则加量至60 mg/d）治疗，痉挛控制率分别为76%及70%，用药14 d时二者疗效无明显差异。值得注意的是，多篇文献均报告，大剂量泼尼松龙（40~60 mg/d）控制IS发作的效果良好（控制率65%~70%）。与ACTH相比，泼尼松龙来源便利，价格便宜，在发展中国家有更广泛的使用前景。但需注意的是，大剂量泼尼松龙可能导致HPA轴功能障碍。

美国神经病学学会和儿童神经病学委员会于2012年更新了IS治疗指南[7]：除ACTH外，泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙及AED的治疗效果尚缺乏循证医学证据，推荐短疗程使用ACTH。

其他AED和生酮饮食

关于其他AED包括托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、维生素B6、硝西泮、左乙拉西坦、拉莫三嗪治疗IS的效果，研究证据极其有限。托吡酯是针对IS的很常用的二线治疗药物，尤其在无VGB的地区通常作为一线治疗药物[41]（Ⅳ类研究）。缓慢或快速加量至24 mg·kg-1·d-1治疗IS，有效率为40%[42,43]。有研究者推荐将托吡酯作为难治性IS的一线治疗药物，但缺乏相关的客观的随机对照试验。将丙戊酸钠通常作为二线治疗药物，有报告显示，将丙戊酸钠作为100例IS患者的一线治疗药物（30 mg·kg-1·d-1），痉挛控制率为39%[44]（Ⅳ类研究）。

对于IS，AED治疗效果不佳时可考虑生酮饮食。据报告，在持续生酮饮食的104例IS患儿中，64%患儿的发作频率明显减少[45,46]（Ⅳ类研究）。该研究的缺陷是用痉挛减少作为转归指标，而通常认为痉挛完全控制是更重要的转归指标。关于生酮饮食的治疗效果优于其他AED，尚缺乏证据证明[7]。综上，关于其他AED治疗IS的效果，尚缺乏大规模临床证据，但若一线药物（ACTH或VGB）治疗失败或为治疗禁忌时，可选择使用AED。

不同病因亚型IS与药物选择

隐源性IS

英国一项研究对隐源性IS患儿进行随访，结果显示，早期使用皮质激素控制痉挛发作与远期认知的良好发育密切相关[34,47]。ACTH为隐源性IS的首选药物[7]。

TS所致IS

TS是IS的一个重要病因（约占所有病因的10%）。一项随机、对照、多中心研究比较VGB和氢化可的松治疗新诊断的TS所致IS的效果，结果显示，VGB可更有效地控制痉挛[48]。Elterman等[32]发现VGB对TS所致IS的控制率明显高于其他病因所致IS（P<0.001）。VGB被认为是治疗TS所致IS的首选药物[8]。已知TS为肿瘤抑制基因TSC1和TSC2突变所致，TSC1和TSC2突变引发动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号通路过度活化，进而导致细胞过度生长和多器官内出现错构瘤[49]。最近的研究表明，mTOR抑制剂能有效的抑制室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）和肾血管肌脂肪瘤细胞的过度生长[50]。有研究者在TS大鼠模型上证明，VGB能抑制癫痫发作和mTOR通路激活[51]。近年来，随着本病致病基因被发现，尤其是mTOR通路在本病发病机制中的作用被揭示， mTOR抑制剂（如西罗莫司）获得成功开发应用，其可能取代VGB而成为TS所致IS的首选治疗药物[52]。患者对大剂量西罗莫司冲击治疗的临床耐受性良好，该治疗可延缓疾病进展，在治疗TS及非TS引起的IS方面有良好的应用前景[52,53]。临床试验正在探索本药对其他癫痫的治疗作用。

有报告显示，对于TS婴儿，可在IS发病前预防性应用抗癫痫药物，以缓解日后癫痫严重度、改善智力缺陷[54]（Ⅳ类研究）。

其他症状性IS

对6篇文献[共287例症状性IS（除外TS所致IS）]进行分析，结果显示，VGB短期治疗的控制率为10%[32]~59%[40]，平均为29%（98/287）。但控制率较高的研究未将EEG表现列入评估，使用VEEG监测的两项报告显示，控制率仅为10%~16%。值得注意的是，VEEG监测发现，VGB治疗后痉挛发作较轻易被忽视[19]。分析激素治疗症状性IS的效果：ACTH的控制率为71/119（59%）[55]；ACTH或泼尼松龙的控制率为21/30（70%）[15]，平均62%（92/149）。对于症状性IS（除外TS所致IS），激素的疗效似乎是VGB的两倍。

早期治疗可改善IS远期认知预后

Kivity等[10]对37例隐源性IS患者进行回顾性分析（Ⅳ类研究），22例、15例患者分别于发病早期（<1个月）及滞后（1~6.5个月）接受治疗，开始为高剂量ACTH（80~100 IU）治疗2周，随后逐渐减量，10周后改泼尼松口服（10 mg/d）1个月，逐渐减量维持5个月至1岁，长期随访至6岁~21岁；治疗9个月时，早期治疗组所有患儿（100%）的认知发育正常，而滞后治疗组仅40%患儿的认知发育正常；两组患儿的长期预后也存在明显差异；这说明，在隐源性IS发病1个月内，早期治疗控制发作可能使患者获得较好预后；但这项研究并非随机对照研究，故结果尚待进一步确定。Ⅲ类研究显示[33,56]，102例 IS患者于发作1个月内开始接受治疗，其智力发育获得显著改善。近期的研究显示，早期治疗、及时控制临床症状及EEG表现对改善认知有重要意义。UKISS关于隐源性IS （N=77）的随机对照研究[47]（Ⅱ类研究）显示，4岁时ACTH治疗组患儿（隐源性IS）的认知智力评分高于VGB治疗组（P=0.033），但在症状性IS患儿中未见明显差异。为了解IS起病年龄及开始治疗时间对远期认知预后的影响，UKISS设计了一项Ⅰ类研究[57]，将77例隐源性IS患儿按发病月龄分组（<1~10月龄，平均5.2月龄）；将初始治疗开始时间分为5级（≤7 d；8~14 d；15 d~1个月；1~2个月；>2个月）。4岁时认知智力评分结果：发病年龄每早1个月，认知总分减少3.1分；开始治疗时间每晚1级，总分减少3.9分。

美国神经病学会儿童神经病学委员会于2012年更新循证医学指南[7]：针对隐源性IS，建议首选激素（ACTH或强的松）治疗，因激素较VGB可更好的改善远期预后（C级证据）；无论使用激素还是VGB治疗，治疗起始时间越早越有利于远期认知转归（C级证据）。仍有25%~30%的患儿存在药物治疗无效，并伴精神运动迟滞，可考虑给予手术治疗；另外，不少“隐源性”IS患儿被证实存在皮质发育异常[7]。