HER2阳性乳腺癌治疗难、预后差？？？ 这些靶向药物了解一下?

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作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

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相信乳腺癌患者及家属对于“HER2阳性”这个名字并不陌生，

因为HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，且在传统的印象当中该类型乳腺癌侵袭性较高、结局差，因而HER2也是公认的乳腺癌明确的预后指标和药物疗效预测指标。可是你真的了解什么是HER2阳性吗？近年来的医学界相关药物研究进展您又知道多少呢？今天就跟随邱医生一起来了解一下HER2这个基因，以及最新的针对性药物吧。

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什么是HER2阳性？

首先要认识一下HER2基因。

HER2基因的全称是原癌基因人类表皮生长因子受体2(英文全称：Human epidermal growth factor receptor-2，简称： HER2)，HER2属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位兄弟姐妹，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我们熟知的EGFR，关于EGFR我在前面的文章中详细描述过。ERBB2，就是HER2，其基因定位于染色体17q12-21.32上，编码185kDd跨膜受体样蛋白，N（氨基）端为可以与配体结合区域，位于胞内段的C（羧基）端含有络氨酸激酶结构域。HER2分子的胞外段与配体结合后可以导致分子构象变化，从而发生受体二聚体化，激活胞内段的络氨酸激酶活性，传导细胞增殖信号。

目前主要的检测方法有免疫组化、FISH等。鉴于免疫组化与基因检测的价格差异加上对于病理科实验室及人员的要求不同，现在大部分的乳腺癌患者常规先做免疫组化进行筛选，再根据免疫组化判读结果，对于无法确认的患者进行基因检测，以明确HER2基因的状态。

根据：HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识

如果患者免疫组织化学检测显示HER2为3+，可以直接判断为HER2阳性；

如果免疫组织化学检测HER2为2+，应该再进行ISH检测阳性以明确；

如果标准实验室免疫组织化学检测结果HER2为1+或HER2为0，则判断为HER2阴性。

HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。

有的朋友可能会有疑问，免疫组化检测的是蛋白水平，为什么可以通过免疫组化的结果来判定患者的HER2基因状态呢？

原因在于HER2阳性的乳腺癌患者，绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，每个癌细胞内HER2基因高度表达，因此就会有非常多的HER2蛋白出现在癌细胞的表面，称之为HER2蛋白过表达。

因此，当患者免疫组化为结果3+时，可以直接判断为HER2阳性。

HER2阳性乳腺癌患者HER2蛋白过表达，会刺激癌细胞疯狂增长，侵袭性增加。这也是HER2阳性的乳腺癌患者复发、转移较快，预后较差，治疗难度大的原因之一。

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针对性治疗药物

在过去很长的一段时间里，医学界普遍知道HER2阳性的乳腺癌患者复发、转移较快，预后较差，治疗难度大，但对此却束手无策，直到曲妥珠单抗在1998年被美国FDA批准，这是首个专门针对HER2阳性乳腺癌患者的靶向药物，也打开了HER2阳性乳腺癌患者靶向治疗的大门，大大延长了患者的生存时间，后续也有其他类型的药物相继问世，同时也有很多的新药尚在研究之中，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。

就目前来说，针对HER2阳性乳腺癌患者的靶向药主要有三类：

第一类药物是大分子的单克隆抗体；

第二类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体；

第三类药物是小分子酪氨酸激酶抑制剂。

代表性的药物有很多，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼。

目前对HER2阳性转移性乳腺癌的一线护理标准仍然是使用帕妥珠单抗（Perjeta）和曲妥珠单抗加化疗的双重HER2阻断。同样，在基于曲妥珠单抗的治疗进展后的第二线，患者可考虑T-DM1。在T-DM1后可考虑继续使用基于拉帕替尼的疗法。

CLEOPATRA研究显示，与安慰剂加曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比，将曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西紫杉醇可使中位总生存期（OS）提高近16个月。56.5个月vs40.8个月。

在比较T-DM1或拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨的III期EMILIA试验中，T-DM1将中位OS延长5.8个月（30.9个月vs25.1个月）。

单克隆抗体

曲妥珠单抗

商品名：赫赛汀 Herceptin®；2003年在国内上市

适应症：

HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗；

HER2阳性转移性乳腺癌；

HER2阳性的晚期转移性胃癌。

用法用量：

乳腺癌辅助治疗：8 mg/kg初始负荷剂量后接着每3周6 mg/kg维持量。共使用17剂（疗程52周）。

转移性乳腺癌或胃癌：

每周给药方案，初始负荷剂量4mg/kg，维持剂量每周用量为2mg/kg。维持治疗直至疾病进展。

3周给药方案：初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg 每三周给药一次。维持治疗至疾病进展。

最常见的不良反应是：

发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。

需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：

充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应。

帕妥珠单抗

商品名：帕捷特®；2018年12月17日中国获批

适应症：

本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗及新辅助治疗。

用法用量：

帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg，此后每3周给药一次，给药剂量为420mg。持续用药1年(最多18个周期)或至疾病复发或发生无法耐受的毒性(以先发生者为准)，与含蒽环类和/或紫杉烷类标准化疗构成eBC的完整治疗方案。

最常见的不良反应(≥30％)为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。

最常见的3-4级不良反应(≥10％)为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。

单克隆抗体和化合物的偶联体

T-DM1

商品名：Ado-trastuzumab emtansine；国内暂未获批

适应症：

作为单药，适用于HER2阳性转移性乳腺癌。既往接受曲妥珠单抗和一种紫杉类药物，分开或联合使用。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗。（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。

用于既往新辅助接受抗HER-2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗。（2019年5月3日美国FDA批准）

用法用量：

3.6mg/kg 每3周静脉输注给药，直至疾病进展或不能接受毒性。不良反应（输液反应、肝毒性、左心衰、血小板减少、肺毒性或外周神经病变）可导致暂停用药、减少剂量或终止用药。

盐水静脉输注。首次输注历时90分钟。随后输注如以前输注耐受良好，可缩短至历时30分钟输注。

最常见的不良反应是：

肺毒性，肝毒性，导致患者左心射血分数(LVEF)降低，出血，血小板减少，神经毒性，输液相关反应，超敏反应等

小分子酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼

商品名：泰立沙；2013年上市

适应症：

联合卡培他滨治疗既往接受过赫赛汀，蒽环类或紫杉类药物治疗的 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌。 

联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

用法用量：

拉帕替尼推荐剂量为1250mg，每日1次，饭前1 h或饭后2 h后服用，第1～21天服用，连续给药，漏服不需要补服；

卡培他滨推荐 1000mg/m^2，每日 2 次口服（早晚各一次，总量 2000mg/m^2），餐后半小时内服用，连续服用 14 天，休息 7 天。

不良反应：

临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。

与卡培他滨合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。

其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。

来那替尼

商品名：Nerlynx；国内暂未获批

适应症：

目前来那替尼已经在NCCN等指南推荐中用于早期强化辅助和晚期CNS转移的患者，并获得早期适应症批准；尚未在中国内地上市。

用法用量：

推荐剂量是240 mg（6片），每日口服一次，与食物同时服用，持续1年。

肝受损：在有严重肝受损患者减低开始剂量至80 mg。

常见副作用包括：腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、肿胀和口腔炎（口腔炎）、食欲降低、肌肉痉挛、消化不良等

吡咯替尼

商品名：艾瑞妮；2018年8月14日国内上市

适应症：

联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

用法用量：

吡咯替尼剂量 400mg/日，早餐后半小时内服用，连续给药，漏服不需要补服；

卡培他滨推荐 1000mg/m^2，每日 2 次口服（早晚各一次，总量 2000mg/m^2），餐后半小时内服用，连续服用 14 天，休息 7 天。

常见不良发应：腹泻、呕吐、手足综合征、口腔黏膜炎、白细胞下降、血小板下降、肝功能异常、左心室射血分数（LVEF）下降等

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相关临床试验

（可入组）

试验题目

对比吡咯替尼/安慰剂+赫赛汀+艾素在乳腺癌中的疗效

适应症

HER2阳性复发/转移性乳腺癌

试验目的

评价马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性

试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型： 平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围： 国内试验

目标入组人数:  590人

入选标准

1 年龄≥18岁，≤75岁的女性。

2 病理检测证实的HER2表达阳性浸润性乳腺癌。

3 至少有一个可测量病灶存在。

4 ECOG评分为0-1分。

5 经基线检查证实有足够的骨髓和器官功能。

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