深部脑刺激（DBS）治疗难治性强迫症现状

深部脑刺激（DBS）治疗难治性强迫症现状

深部脑刺激 (DBS) 是一种已获批准的强迫症 (OCD) 疗法，尽管疗效显着，但很少使用，这使人们无法获得有效的治疗。强迫症的特征是令人痛苦的想法（强迫思维）和重复的心理或行为行为（强迫动作），强迫症影响全球2-3%的人口，并可能导致严重的残疾并对生活质量产生不利影响。一线治疗包括通过认知行为疗法 (CBT) 和药物疗法（最常见的 5-羟色胺再摄取抑制剂）进行暴露和反应预防。尽管使用了最好的药物治疗，强迫症往往是慢性和持续的，并且损害很常见。 事实上，大量患有严重强迫症的患者对这些常规疗法没有反应。难治性强迫症患者可能适合接受脑毁损手术或DBS。

DBS涉及将电极双边放置到特定的大脑区域，电极连接到皮下放置的脉冲发生器。自1987年以来，全球有超过200,000名患者接受了DBS治疗，主要针对帕金森病等运动障碍，并具有可靠的安全记录。在精神疾病领域，DBS已被很多国家的食品药品监督管理局批准，用于治疗选定的难治性强迫症病例，但许多患者获得这种治疗的机会受到限制。

DBS无论是针对强迫症还是针对运动障碍或其他精神疾病，都是从立体定向毁损手术演变而来的。OCD的第一种毁损方法是内囊前肢切开术，由Jean Talairach和Lars Leksell在1940年代和1950年开发，该方法包括使用立体定向方法在内囊（ALIC）的前肢产生热损伤，以选择性地抑制病理性过度活跃的额丘脑回路。由于其在治疗运动障碍方面的成功，DBS 在几十年后被引入精神病学领域，当时Bart Nuttin及其同事使用DBS治疗难治性强迫症患者，并且还针对 ALIC提供了一种可调节、可编程的毁损替代方案。

基于来自世界各地不同中心的几项后续DBS实验，对与强迫症相关的大脑回路的认识已大大提高。白质（腹囊）和灰质（伏隔核和终纹床核 (BNST)）的各种解剖学相邻区域构成了DBS靶标，广泛称为“腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS）。2009年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准DBS在人道主义设备豁免 (H050003) 下针对ALIC治疗强迫症,批准允许任何美国中心执行此类程序，前提是它们获得当地机构审查委员会的批准并监测结果。同年,DBS在欧洲的强迫症也获得了CE批准。美国和欧洲的批准都引用了安全性和证明“使用该设备对健康的可能好处超过了使用该设备造成的伤害或疾病风险”。这种以证据为基础的信心程度与对实验性或研究性疗法的安全性和有效性特征的不可知论形成鲜明对比，后者受研究器械豁免而非人道主义器械豁免监管。

2014年，世界立体定向和功能学会聚集了包括神经外科医生、精神病学家、神经学家、神经伦理学家和哲学家在内的该领域的国际专家组出版了精神疾病立体定向神经外科共识指南。 该小组采用了类似于其他神经外科手术预期的“已批准”疗法的定义：“至少需要发表来自两个不同研究小组的两项盲法（如果可能）随机对照临床试验，均显示可接受的风险- 效益比，至少与其他现有疗法相当“ 。 该小组还采用了精神科医生同意的顽固性强迫症的定义，作为DBS的指征。

治疗难治性定义为对至少以下情况的反应不足：两次以最大耐受剂量使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂至12周的试验；一项以最大耐受剂量进行至少12周的氯米帕明试验；一项抗精神病药物与上述药物之一联合至少八周的强化试验；以及由心理治疗师确认的基于暴露的CBT的完整试验。

到目前为止，已经发表了几项满足这些标准的强迫症的DBS试验。有效的证据，2010年Denys 等人在荷兰发表了一项针对强迫症的DBS随机试验（延迟随机化设计）的结果，该试验针对大脑的ALIC伏隔核区域 ，经过八个月的DBS治疗优化后，16名患者被随机分配到为期两周的交叉期； 16名患者中有9名是完全反应者，耶鲁-布朗强迫症量表 (Y-BOCS) 评分平均下降46%，“反应”定义为 Y- 评分至少下降 35%。 在交叉阶段，Y-BOCS 评分的平均差异为 8.3 分（P = 0.004）；也就是说，提高了25%。六年后，Luyten 等人，来自比利时的研究报告了一项针对ALIC-BNST的DBS双盲随机交叉研究的结果，该研究针对队列中24名患者中的17名， 在比较双盲的DBS阶段和非DBS阶段时，他们观察到响应率为53%，Y-BOCS 分数的中位数提高了37%，每个阶段都持续三个月以使阶段之间稳定。在随后的开放标签阶段，67% 的患者表现出完全反应，Y-BOCS 评分的中位下降为58%。

2021年初，莫斯利等人在澳大利亚对9名患者进行了随机双盲试验，进一步增加了ALIC-BNST DBS的证据基础。手术后，参与者进入为期3个月的随机、双盲、假程控阶段，然后进行为期12个月的开放标签刺激，其中包含CBT课程。 在盲阶段，刺激比假治疗提供了显着的益处（P = 0.025；Y-BOCS 评分的平均差异为 4.9 分）。在随后的开放阶段，Y-BOCS 分数平均下降了 50%（17 分），9名参与者中有7名（78%）被归类为响应者。值得注意的是，这项研究的结果还突出了CBT的协同效应，当添加到DBS时，它进一步降低了 4.8 分（P = 0.011）。

最近，美国的Provenza等人采用了一种开放标签DBS优化设计，其中包含 CBT提升，然后是双盲停药。在开放标签优化期间，五名参与者中的所有五名（100%）都是完全响应者，Y-BOCS分数平均降低了55%。在双盲停药期间，所有五人都恶化，达到预设的逃逸标准，然后随着DBS的重新启动而改善，这表明DBS反应是真实的，不是假的或由于安慰剂

这些来自不同中心的试验均采用严格的盲法设计，表明DBS可成功用于世界各地对其他治疗有抵抗力、受严重影响的患者。长期随访研究也记录了几年内反应的持久性。 还研究了DBS的其他脑靶标，其中三项DBS试验应用于丘脑底核的边缘前内侧区域，现在符合1级证据的标准。

所有上述试验都证明了DBS对假刺激的显着影响。值得一提的是CBT与DBS结合时的附加效应的新报道。根据纳入标准的定义，所有这些参与者之前都曾失败过CBT，因此，经过数月的DBS治疗，其有益效果不仅从治疗的角度令人鼓舞，而且还提供了机械协同作用的暗示：DBS 可能会打开有益手术前无法实现CBT的效果的大门。DBS不应被视为治疗设备中的最后手段，而应被视为补充常规治疗效果的连续协同方法的一部分。

使用DBS作为难治性强迫症的治疗得到了监管部门的批准和基于几项盲法随机对照试验的有力证据。但重度强迫症患者被拒绝接受这种可能挽救生命的疗法，部分原因是拒绝提供保险，这使得该疗法对于所有患者在经济上几乎不可行；此外，许多精神病学家和心理学家可能没有意识到DBS治疗强迫症的潜力，或者基于脑叶切除术时代的持久遗留，认为这种手术是无效或不安全的。用于强迫症的DBS是安全有效的，并获得了监管部门的批准，但尽管如此，绝大多数顽固性强迫症患者并未得到治疗。