肺癌筛查，谁是第一选择？

                 肺癌筛查，谁是第一选择？

                                 广州医学院第一附属医院 钟南山 蔡 闯                                      中国医学科学院肿瘤医院胸外科张瑞祥

    肺癌，常见且恶性度高。找到合理、敏感的早期筛查方法一直是各国学者追求的目标。然而时至今日，究竟谁能成为肺癌筛查的首选方法仍然困扰着人们，由此引发的争议也一直历久不衰。

开篇语                                  　　

    疾病早诊早治的价值不容置疑，因此在健康人群中进行疾病筛查就成了一种普遍的做法。但这毕竟要对健康人群进行大范围的检查，因而除了能够精确发现患者外，它还要具有创伤小、操作简单、误诊漏诊率低且价格低廉等特点。如此苛刻的条件以及人们对早诊早治的强烈愿望，督促着医学工作者们努力探索新的筛查手段，在不断肯定、否定、再肯定的过程中，不同领域的筛检技术都在不断发展，并距离人们的期待越来越近。从本期开始，学术前沿版面将开辟“筛检新语”栏目，陆续刊发肺癌、糖尿病等重要疾病在筛查方面的最新进展及争鸣，敬请关注。

    肺癌是全球最常见、最主要的恶性肿瘤之一。尽管近10年来，肺癌治疗取得了一定进展，但目前肺癌5年生存率仍仅有16％。众所周知，如能在肿瘤早期阶段（尤其是Ⅰ期肺癌）进行手术切除，肺癌预后将显著改善。因此，自20世纪60年代以来，国内外一直尝试着通过筛查来实现肺癌早期诊断，从而降低肺癌病死率。                                  　　

    条件苛刻 常规方法难胜任                                  　　

    肺癌发病机制极其复杂，目前仍未明确，但吸烟、年龄都与肺癌患病率相关。因此，肺癌筛查的研究对象，通常以45岁以上、吸烟或曾吸烟的男性为主。                                  　　

    肺癌确诊依赖于肺组织学或痰脱落细胞学检查。肺癌诊断经历了上世纪五六十年代胸部X线、痰脱落细胞学检查，70年代中后期各种纤维支气管镜、胸腔镜、纵隔镜等介入诊断，90年代低剂量螺旋CT（LLSCT）的发展历程。与此相应，肺癌的筛查手段主要包括：X线胸片+痰细胞学；低剂量螺旋CT及追踪；分子生物技术——血、痰生物标记物；呼出气挥发性有机复合物监测等诊断技术。                                  　　

    21世纪初，正电子发射体层扫描（PET）的问世，大大提高了肺癌早期诊断、分期，良恶性结节鉴别的准确性。PET检查，或许是肺癌、甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要想用于筛查，还有待经济的发展。                                  　　

    作为肺癌常规筛查的要求：在出现症状之前查出癌症；检查不伴有明显的创伤和副作用（并发症少）；在随访过程中干预治疗可降低癌症死亡率；实施方便，费用合理。作为肺癌主要诊断手段的支气管镜检查，并不适合用于筛查，而荧光纤支镜，尽管对诊断早期中央型肺癌灵敏度高，但特异性仅33％，同样不适于肺癌筛查。因此，目前实际开展肺癌筛查主要是胸部放射学检查。                                  　　

    常规X线胸片 效果令人失望                                  　　

    肺癌筛查的大样本研究，最早始于1960年开展的英国伦敦费城肺癌研究计划，55034名男性志愿者，被随机分成2组，研究组每6个月检查一次胸部X线，共3年；对照组仅参加开始和结束时两次检查。结果发现，尽管研究组肺癌检出率、手术切除率高于对照组，但3年死亡人数无显著差异。结论：胸部X线检查可以发现更多早期肺癌，提高手术切除率，但不能降低肺癌死亡率。                                  　　

    此后开展的捷克肺癌筛查研究，研究结束后继续追踪肺癌死亡情况，自入选时间算起，总追踪时间长达15年。研究同样未能得出X线胸片筛查有利于减少肺癌病死率的证据。基于这一结果，通常认为没有必要将每半年一次X线筛查列入肺癌综合控制计划内容。                                  　　

    低剂量螺旋CT 仍受质疑                                  　　

    目前，尽管仍存在许多缺点与不足，低剂量螺旋CT检查实际上已成为肺癌筛查和早期诊断最常用的临床工具之一。首先，CT较常规胸片敏感。早期肺癌行动计划（ELCAP）研究发现，CT所发现的Ⅰ期肺癌是胸片的6倍，而这些肺癌结节的最大直径为1厘米。梅奥诊所肺癌临床研究发现，CT能发现所有直径在8毫米以上的肺癌结节。其次，CT检查无创、快捷，目前技术条件下，患者屏息数秒即可完成胸部扫描，放射剂量仅为3.3毫伏，相当于一个人全年自然环境放射总量。不仅如此，随着技术进步，CT检查的放射剂量有可能进一步降低。再次，目前需要接受CT筛查的研究对象，即肺癌的高危人群，已经能根据年龄及吸烟史确定。                                  　　

    然而，低剂量CT用于肺癌筛查，并非没有争议。首先，目前仍未能肯定其有效性。尽管未设对照组的观察性研究，尤其是国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）所发现的早期肺癌，生存率很高，但迄今为止，并无证据支持研究对象的肺癌病死率显著下降。这种结果与胸片进行肺癌筛查可早期发现肺癌，但不能显著降低肺癌病死率的结果相似。                                  　　

    其次，假阳性结果及过度诊断对研究对象所造成的伤害也需要科学权衡。再次，需要考虑检查本身以及对患者进行随访、治疗所发生的费用。因此，尽管低剂量CT用于肺癌筛查的利大于弊，但仍需考虑它与其他筛查手段相比较的性价比。                                  　　

    生物标志物 尚在探索中                                  　　

    肺癌标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角质片断抗原21-1、CA19-9、CA125、CA15-3、鳞癌抗原、组织多肽抗原、神经特异性烯醇化酶、肌酸磷酸激酶-BB等的基因芯片及蛋白组学研究为肺癌的筛查和早期诊断提供了新方向。与肺癌相关的癌基因、抑癌基因、端粒酶调控失常以及DNA甲基化、RNA过度表达等也是肺癌早期诊断领域的热点。从功能角度看，肺癌属蛋白组性疾病，蛋白质组学研究及数据库建立将有利于筛查出可用于肺癌早期诊断的分子标志物。                                  　　

    推荐还是反对 仍有待研究证实                                  　　

    肺癌筛查本身存在前驱时间偏差、过度诊断偏差等缺陷，并且目前开展的筛查检查大多只能发现早期周围型肺癌。而由于肺癌的生物学特征，至少约50％的中央型肺癌并不在这个范围中。并且，有证据表明某些肺癌最大直径仅1毫米时，即随着肿瘤血管生成而发生远处转移。因此，目前所开展的肺癌筛查并未能显著降低肺癌死亡率。                                  　　

    有鉴于此，当今最具权威的美国疾病预防特别委员会提出：目前的临床资料不足以推荐或反对肺癌筛查，有待于PLCO(前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌)及NSLC等大样本国际多中心研究结果。