青少年肌阵挛癫痫谱系疾病

青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy, JME)是特发性癫痫中有代表性的一种。一般认为其与基因有关，但目前为止没有确定其致病基因，其治疗方面也面临一些问题，病人对药物的反应差异较大。研究认为肌阵挛相关的癫痫构成了一个青少年肌阵挛癫痫谱系，有关其临床表现、相关影像学、脑电等方面的分析有助于我们了解其发病机制，进一步研究其致病基因，并帮助临床治疗。文章分析发现，肌阵挛发作、失神和强直-阵挛发作是青少年肌阵挛癫痫中的三种常见发作类型。患者如果有三种发作类型或由儿童失神癫痫演变而来，其预后较差；很多患者容易复发而需长期治疗。这些信息有助于我们确定临床治疗方案。

【前沿】

青少年肌阵挛癫痫，曾经认为是特发性全面性癫痫，而目前不再将其视为一种单一疾病，而是包含密切相关的不同表型谱系疾病，可能的病理生理机制为：由分布在双侧丘脑和特定新皮质区的大脑网络功能障碍引起的神经系统疾病，但其确切的发病机制尚未明确。JME患者对合适的抗癫痫药物治疗反应好，但是由于复发率高，患者需要终身治疗。本文旨在探讨JME谱系疾病对表型表达的定量差异和遗传学定义的内在表型的依赖程度。

1. JME发作类型

JME三种常见的发作类型为肌阵挛、全面性强直-阵挛和失神。在JME患者中，三种发作类型所占的比例不一。肌阵挛是诊断的主要依据，全身强直-阵挛性较为常见，而失神可选择性出现。因此，在JME谱系疾病中失神可作为另一种内在表型。

2. 反射性癫痫的特征

JME最常见的反射性癫痫特征包括：光敏性、闭目敏感性、操作诱发和口面反射性肌阵挛。

在一项纳入65例JME患者的视频脑电图研究中，25%的患者为光敏性，20%为闭目敏感性，34%为操作诱发，26%为口面反射性肌阵挛，而42%没有反射性癫痫特征。光敏性与JME最密切相关，可能是JME一个独立的遗传特征，可以通过定量差异鉴别JME患者是否有光敏性。

Vaudano等人在Jeavons综合征的闭目敏感性功能磁共振成像的研究中发现了患者闭眼时其枕叶皮质激活，眼睑肌阵挛由此产生。故闭目敏感性的诱发机制可能与枕叶皮质区和运动辅助区有关。操作诱发通常在复杂的视觉眼肌运动中产生，经常从活动肢体开始引起肌阵挛。口面反射性肌阵挛由原发性阅读性癫痫触发的口腔肌肉，舌头和咽部肌肉痉挛引起。

3. 神经影像学检查结果

既往认为JME没有脑部形态学异常。

2013年的一项Meta分析结果显示JME患者双侧额内侧回和前扣带回的灰质增多，而双侧丘脑灰质则减少。磁共振检查发现光敏性诱发的JME患者的丘脑、额叶皮质和枕叶出现功能障碍。正电子发射断层扫描显示背外侧前额皮质及其它皮质区出现了代谢性变化。额叶和颞顶叶白质改变，可能与之后讨论的JME的人格特征有关。

2015年的一项研究发现JME患者大脑的大小具有很大的个体差异性。首次发作为失神发作患者的海马较小。

4. 电生理检查结果

JME的EEG表现为在觉醒期或睡眠期可见3-6Hz 棘慢波和多棘慢波。肌阵挛发作期表现为20Hz左右的快速全面的多棘波。然而，不同患者的脑电图差异较大。6%-48%的JME患者出现局部脑电图改变和广泛非对称性棘慢波。35%-50％的JME患者可能有操作诱发电位，也可能出现进行性肌阵挛癫痫。

5. 人格特质、精神合并症和认知障碍

JME患者会频繁出现健忘、不安等情绪变化。多项研究表明合并精神疾病的JME患者比例为26.5%-47％，其特定的神经心理学特征提示有轻微的额叶功能障碍和不良预后。
2015年的一项研究发现JME患者及其兄弟姐妹可能会存在认知障碍。不同的患者伴精神疾病的严重程度不同。研究发现1/3的JME患者有B型人格障碍，其磁共振光谱和形态测定发现异常。JME患者出现的精神病理学和神经心理学问题可能是由严重的额叶功能障碍而不是遗传变异引起的。

6. JME谱系疾病的遗传异质性

大部分JME患者未发现JME相关基因。部分家族性JME患者发现了一些与JME相关的基因如CACNB4，GABRA1和EFHC1。另外，有研究表明BRD2, Cx-36和ME2的几个SNP等位基因可能与JME有关。JME基因的复杂多样性提示JME存在遗传异质性。

7. 治疗反应的差异及预后

研究表明合理的治疗可有效控制JME的发作。尽管丙戊酸钠有致畸性和其他副作用，但仍然是最有效的治疗药物。在长期随访中，2/3的患者经药物治疗后预后良好。因JME复发率高，临床医生不建议症状控制后就停药。但长期观察发现确实有少部分JME患者停用抗癫痫药物后不再出现癫痫发作。

JME不同的发作类型预后不同：

① 3种发作类型同时存在时，是容易产生耐药的危险因素。

② 仅出现肌阵挛或肌阵挛和失神同时存在时不容易产生耐药。

③ 大部分JME患者发病40年后肌阵挛发作减轻或消失。

④ 由儿童失神性癫痫进展为JME的患者预后不良。

【结论】

● JME是一种谱系疾病，其表型谱包括：
① 不同的主要发作类型；
② 临床表现或脑电图可能存在局部特征；
③ 四种反射性癫痫特征，即光敏性、闭目敏感性、实践诱发及口面反射性肌阵挛；
④ 明显的精神病理学和神经心理学变化；
⑤ 不同的治疗反应。

● JME谱系疾病可能取决于遗传有关的内在表型与主要致病机制的定量差异的相互作用。

【参考文献】
Baykan B, et al. Juvenile myoclonic epilepsy as a spectrum disorder: A focused review. Seizure 2017; 49:36-41.