爆发性癌性疼痛管理多模式化方法

世界卫生组织指南的适当运用能够控制住80%-90%病人的癌性疼痛。不幸的是，仍有10%-20%的病人持续性存在顽固性疼痛。1,2许多有顽固性慢性疼痛的病人会遭受间歇性疼痛或者爆发性疼痛，这种疼痛定义为建立在病人接受持续性阿片类药物治疗后疼痛稳定的前提下出现一过性疼痛加重。3爆发性疼痛往往与脏器功能损害、心里困扰、不良预后、充分疼痛控制的可能性减少及相关背景疼痛的增加相关。4-6自15余年以前Portenoy和Hagen 3描述了这种爆发性疼痛后，它已被不同研究者研究过。然而，其定义、患病率和治疗方法仍持续存在争议。同济大学附属东方医院疼痛科王祥瑞

 

患病率

尽管已经有大量的研究用于评估爆发性疼痛，但是不同的定义、诊断标准和临床医生及研究者之间的抽样调查导致了其患病率的评估不准确。一项癌性疼痛特征的国际调查研究表明爆发性疼痛国家与国家之间定义各异。7此外，"爆发性疼痛"是一个英语术语，在多种语言中都没有直译过去，包括西班牙语、意大利语和葡萄牙语等。尽管存在语义和抽样上的争议，但是研究结果显示爆发性疼痛是一个普遍存在的综合征，8,9发生率高达89%，且依赖于背景环境。10

 

病因及评估

 

一份详尽的爆发性疼痛的评估在选择最好的治疗方法中是最重要的一步。爆发性疼痛必须根据它出现的时间和位置、病因和促发因素来描述其特征。爆发性疼痛常常发生在背景疼痛同一个地方。3,7爆发性疼痛典型发作是突发且剧烈的，伴有5分钟的高峰期，持续15-30分钟。通畅它每天都发作，许多患者每天要经历三次以上的。3,7,10

 

疼痛的加剧与活动和特定的时间有关，因此又被称为“事件疼痛”。最常见的疼痛加剧发生在日常活动，如走、坐、咳嗽、在床上移动等。可预知的疼痛过程使患者遭受到额外的痛苦、功能受限并产生焦虑的情绪。4移动引起的疼痛是爆发性疼痛最常见的一种形式，往往这种疼痛与肿瘤骨转移相关。11椎骨、盆骨和长骨病变是与爆发性疼痛相关的最普遍的综合征。移动时疼痛的消除对这些患者来说是一个非常难以实现的目标。

 

自发性疼痛常常与肿瘤累及神经根或内脏器官有关。刺激非依赖性爆发性疼痛是传入神经纤维自发性异常活动导致，这些神经纤维兴奋阈值较低。13神经损伤与肿瘤治疗方法也有关，如化疗、放疗和手术。14伴有神经症状的肿瘤病人常常主诉突发的烧灼感、针刺痛或者电灼痛。

 

腹部内脏痛是常出现在胰腺癌、肠癌以及泌尿生殖道癌的病人。肠梗阻病人称疼痛为绞榨样疼痛，常常是由于彻底的内脏收缩引起。

 

镇痛剂量不足或间隔时间不够往往导致最终剂量痛。最终剂量痛定义为一种疼痛的爆发，这种爆发发生在定量持续镇痛之前。15在这些病例中，疼痛往往反映的是镇痛剂量不足或不恰当的给药间隔，必须与爆发性疼痛区别开来。与爆发性疼痛不同的是，最终剂量痛的开始是比较缓和的，且随着阿片类药物和辅助药物剂量的增加或缩短给药间隔这种疼痛往往能得到缓解。

 

长效药物，如吗啡和羟考酮，可以通过减少给药间隔时间加强镇痛，从12小时减至8小时。理论上芬太尼透皮贴剂处方写明每72小时更换一次，但这往往会引起一些病人镇痛不足。它的无痛时效持续48小时，剩下的24小时疼痛复发，是临床中常见的抱怨。此时改变给药间隔每48小时及时更换芬太尼透皮贴剂是恰当的。

 

癌性疼痛是一种复杂的综合征，包括不同时空的一些临床表现，甚至会在患病过程中发生在同一名病人身上。

 

 

一般治疗原则和非药物治疗

病人必须采取一些措施，包括放松技术、心理支持、行为上的改变和适当增加活动。对于那些有重度残疾或者需要矫形器的情况，精神科会诊是很有必要的。椎体转移性疾病患者使用脊柱矫形器可以减轻在脊柱前屈和旋转时产生的爆发性疼痛。长骨或脊椎骨折相关的事件疼痛可能需要矫形治疗。股骨头或股骨颈骨折通常采用骨水泥型人工股骨头置换术治疗，而股骨干骨折最好用髓内设备。然而，尚缺乏这些手术后的生活质量和发病率的研究，选择骨科手术的最佳方案仍然是一个挑战。

 

根据世界卫生组织的癌症疼痛指南，建议持续使用阿片类药物和佐剂作为基础疼痛控制。爆发性疼痛的阿片类药物的补救剂量应遵医嘱。一项研究发现，多达40％的爆发性疼痛服用长效阿片类药物的患者并没有予疼痛加重时阿片类药物的补救剂量。10

   

 爆发性疼痛，也可与急性疾病相关，如皮肤感染、粘膜炎症、内脏穿孔、以及要求针对如下面所列的原因进行适当矫正的血管急症。

 

放疗与放射性同位素

骨转移相关性事件疼痛必须考虑到放疗和放射性同位素。姑息性外部照射形式有半身或者局部骨照射，已经成功应用于转移性骨痛。

 

放疗的剂量比肿瘤痛所需剂量低并且局限在疼痛的病变部位，止痛效果明显，约有30%的病人能在接受放疗以后疼痛消失。16典型的姑息性放疗剂量从单个局部400到800cGy至十个局部3000cGy。脊髓压迫症相关的突发性背部疼痛的情况下，早期进行放射性治疗有可能保护病人的自主活动性而不是半身不遂。

 

放射性同位素是放射性物质，它们是静脉注射给药，聚焦于病灶辐射多个转移病灶。锶89和钐153已经是2种放检查骨痛最常用的射性同位素。应用放射性同位素最主要的优点包括便于给药、治疗转移灶疾病的多个部位的能力及潜在联合其他治疗方法的能力，如化疗或外照射。曾经用于多发骨转移的半身照射因其相关的内脏毒性而被放射性同位素所取代。然而，放射性同位素并不是没有副作用，骨髓毒性是这些药物潜在的并发症。据报道，放射性同位素使用后完全性疼痛缓解在20%-30%，17并且许多患者诉疼痛能很好的控制达6个月之久。在一项实验研究中，钐的输注减少了阿片类药物的需要量和前列腺癌多发性骨转移引起的事件疼痛的发生。18

 

综上所述，放射性治疗和放射性同位素不是没有不良反应。这些治疗可引起恶心、呕吐、骨髓移植和内脏毒性。一个涉及放射肿瘤学专家和姑息治疗团队的综合治疗方案应最大程度减少并发症和提高治疗的效果。

 

药物治疗

佐剂

非甾体类抗炎药和皮质类固醇

非甾体类抗炎药（NSAIDS）可能对疼痛机制相关的爆发性疼痛有效，如骨转移。内脏痛和混合性疼痛综合征也可对NSAIDS有反应。19虽然没有明确阐述是针对爆发性疼痛，但根据世界卫生组织指南，NSAIDS作为基础疼痛控制是有效的。20

 

一项爆发性疼痛指南建议NSAIDS可以作为不使用NSAIDS作为基础镇痛的患者的补救药物，尤其以快速释放的形式，舌下含服或肠外制剂。21然而NSAIDS的长期效果和安全性仍未知，因此他们只能用于短时期治疗。

 

环氧合酶2抑制剂的应用可减少胃肠毒性，在癌症患者中尚无研究，环氧合酶2抑制剂不作为癌性疼痛的常规治疗手段。22然而，这些药物被考虑用于胃肠出血风险较高的病人时，可适当联合应用质子泵抑制剂减少出血的风险。

 

皮质类固醇已被用于治疗骨痛，主要是由于其抗炎的特性。低剂量的强的松可改善40%前列腺癌伴骨转移病人疼痛的控制。23有报道皮质类固醇已被用于周围神经水肿、脊髓压迫症和肠梗阻。24-26当皮质类固醇联合NSAIDS时，消化性溃疡发生的风险增加。强烈建议停止这些药物中的一种或者使用肠胃保护药。

 

二磷酸盐

    二磷酸盐是焦磷酸盐的合成类似物，特征是磷-碳-磷骨架使其不易被水解。二磷酸盐通过影响破骨细胞附着、分化和存活的细胞机制得以抑制破骨细胞活性。在一份初步报告中，梅尔卡丹特等人27在静脉注射90mg帕米膦酸钠后在治疗偶发疼痛方面发生了戏剧性的进步。

唑来膦酸是二磷酸盐的三代衍生物，效能是帕米膦酸钠的2-3倍，且同时对成骨和溶骨性转移均有效。唑来膦酸提高了疼痛控制效果并且降低了多种肿瘤中的骨骼疼痛事件。

 

伊班膦酸盐是一个有独特特性的新型二磷酸盐。第三阶段的研究显示静脉内和口服伊班膦酸盐可有效预防骨骼事件和减轻转移性骨痛长达2年之久。 30

 

抑制分泌的药物和爆发性疼痛之绞痛

丁溴东莨菪碱（东莨菪碱）和奥曲肽已被用于缓解腹部痉挛性疼痛和肠梗阻引起的疼痛。东莨菪碱通过抑制毒蕈碱受体和干扰肠壁神经节神经传递来降低平滑肌蠕动。每次持续注射单次剂量60mg可以控制非手术治疗的肠梗阻。31

 

奥曲肽是生长抑素类似物，它能减少胃肠蠕动和胃、胰腺、小肠的分泌。奥曲肽起效时间似乎较东莨菪碱短；然而对痉挛性疼痛的疗效无显著性差异。32

 

 

针对针刺样、电击样、烧灼样爆发性疼痛的药物

针刺样针刺样、电击样、烧灼样疼痛的突然发作时爆发性疼痛的常见表现，这种爆发性疼痛常常与神经损伤程度相关。实际上，神经病例性疼痛可能是爆发性发生的一个风险因素。33不同种类的药物（如抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药）已经用于顽固性神经病理性癌性疼痛的治疗。因为尚没有研究阐明这些药物在爆发性疼痛中的治疗效果，但是许多内科医生仍根据自己的个人经验、症状特征和药物的作用机制来使用这些药物。

 

抗抑郁药物已经被普遍接受作为神经病理性癌性疼痛的辅助药物。三环类药物（如阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明）是最常用的化合物。使用这些药物时老年人尤其容易出现副作用，如过度镇静、谵妄和体位性低血压。三环类抗抑郁药物应避免在患有严重心脏疾病患者中应用，包括心衰、重度高血压、传导异常和心律失常。那些对三环类药物有禁忌症或者不能耐受其副作用的患者应考虑换其他种类的抗抑郁药物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂度洛西汀和文拉法辛是一些有潜力的药物。然而描述这些药物的证据很少，并且大多来自于良性神经病理性疼痛。34,35

 

虽然抗惊厥药物卡马西平和苯妥英已经用于治疗神经病理性疼痛，但加巴喷丁已经取代这些药物作为癌性疼痛抗癫痫药物的选择。加巴喷丁被认为是作用于阻滞钙通道从而增加 γ-氨基丁酸的合成和释放。加巴喷丁没有主要的药物相互作用，也不诱导肝酶活化。在两项前瞻性研究中，加巴喷丁日常剂量在300-1800mg范围内可降低癌相关性神经病理性疼痛患者的疼痛评分，增加生活质量。36,37急性疼痛发作时加巴喷丁也可改善事件疼痛并减少吗啡的消耗量。38据我们所知，新出现的抗惊厥药物如普加巴林、托吡酯和氨己烯酸在癌性疼痛管理中的作用还未知。

利多卡因是一种局麻药，也是一种抗心理失常药。通过抑制神经元异常放电用于传入神经阻滞和治疗中枢性疼痛。它通过封锁周围神经和中枢神经的钠通道（包括在脊髓背角的）达到镇痛的效果。最近的一项荟萃分析中，利多卡因和美西律，一种口服利多卡因类似物，用于缓解神经病理性疼痛优于安慰剂。39尽管在治疗癌症疼痛效果方面得到令人沮丧的结果，40仍有许多医生嘱予皮下或静脉注射利多卡因。在那些对利多卡因有反应的病人中嘱口服美西律可以保证一个长期的镇痛效果。不幸的是，注射利多卡因的好处是暂时的，美西律（恶心，呕吐，震颤）的副作用则较常见，而且美西律对爆发性疼痛的疗效尚未研究。

带状疱疹后遗神经痛和有关乳房切除术或开胸术后疼痛常伴针刺样或锐痛样的爆发性疼痛。利多卡因表面麻醉可以降低这些患者的疼痛评分，但在一些患者中要达到完全不痛可能需要长达4个星期的时间。

有许多关于氯胺酮对顽固性癌性疼痛治疗有效的报道。氯胺酮是N-甲级-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。N-甲级-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂可逆转阿片类药物的耐受性并缓解其中一些神经病理性疼痛。临床研究证实每小时小剂量静脉或皮下注射0.1-0.4mg/kg氯胺酮可能提高镇痛效果。41-43氯胺酮鼻内给药已在爆发性疼痛患者应用并取得可喜的成果。44不幸的是，由于缺乏临床相关的随机对照试验和关于类精神病的副作用，氯胺酮对于顽固性癌性疼痛患者慎用，尤其当阿片类药物耐受或者神经病理性痛存在的时候。

阿片类药物

    阿片类镇痛药一直是爆发性疼痛管理的主要药物。虽然弱阿片类药物曲马多对良性爆发性疼痛有效，45但因其起效慢、持续时间长和上限效应而在癌性疼痛的应用受到了限制。典型的爆发性疼痛是突发的、持续30分钟左右，92%病人疼痛可至最大。33因此，理想的阿片类药物和给药途径必须持快速起效的、镇痛效果强的、持续时间短的特征。虽然多次报道直肠给药是一个很有潜力的途径，但是我们认为此方法对大多数病人来说是不舒适的，因此不适合用于爆发性疼痛的长期管理。本章节中我们讨论了针对爆发性疼痛最常见阿片类药物的给药途径。

 

口服

可预见性疼痛发作选择吗啡、羟考酮、氢吗啡酮的速效制剂是合理的。这是一个先发制人的方法，在疼痛未发作时预先给予基础阿片类药物治疗替代疼痛发作时再做处理，建议在骨转移相关性事件疼痛中尝试。然而许多病人口服途径给药是行不通的。

 

自发性疼痛事件期间，口服吗啡常常导致治疗30分钟后达不到血药浓度。47虽然初步研究提示口服美沙酮能起到快速镇痛作用，48但是在确定此药为治疗爆发性疼痛的安全的阿片类药物之前上需要更多的研究，尤其是他的不可预测的药动学特征。

 

静脉和皮下注射

通过肠外途径注射阿片类药物可在较短时间内达到镇痛高峰期，较口服给药时间短。49皮下给药已被广泛应用于治疗癌性疼痛。这是一种安全、简便而且可靠的阿片类给药途径。为了增加患者的舒适度和避免多次多部位注射，在皮下置入一个塑料套管是一个简单的方法，对那些在家里进行阿片类药物注射的尤为有用。

 

一个关于静脉和皮下注射给予吗啡的比较证实静脉给药起效快。50静脉注射吗啡适合爆发性疼痛的暂时性控制，有报道指出静脉注射剂量在日口服剂量的20%时，该剂量是安全的且对爆发性疼痛是有效的。51静脉注射吗啡是安全的，且对接受经皮丁丙诺啡给药作为基础疼痛控制的癌性患者的事件疼痛有效。

 

口腔

口腔可被用于快速阿片类药物给药和吸收的场所。脂溶性药物可通过口腔黏膜吸收，避免了肝内的首过消除作用，并且数分钟就能达到血浆浓度。Kunz等人成功使用舌下舒芬太尼用于爆发性疼痛的控制。

 

经口腔粘膜吸收的芬太尼柠檬酸盐（OTFC）是一种在口腔内溶解的含芬太尼的基质，并且是第一种专门用于爆发性疼痛的阿片类镇痛药的给药系统。经口腔粘膜吸收的芬太尼柠檬酸盐已显示出对爆发性癌痛有效54-56；但是，由于针对爆发性疼痛的阿片类口服剂量和OTFC剂量并无明显关联，所以需要进行剂量滴定。57通常的建议是开始给予OTFC以200至400µg的小剂量，并且根据个人需求逐步滴定。经口腔粘膜吸收的芬太尼柠檬酸盐应用于爆发性疼痛的剂量通常与基础止痛剂摄入无关，58并且最合适的阿片类剂量必须根据个人滴定来确认。

 

一种新的配方，即芬太尼含片，在一项随机双盲试验中显示出控制癌症爆发性疼痛的可喜成果。59较之OTFC，芬太尼含片提供了更加迅速和有效的芬太尼给药。60尽管明显高效和安全，这种新配方仍然需要在纳入临床实践之前，进行有更多患者参与的研究。

 

介入疼痛治疗管理

腰麻

伴随爆发性疼痛患者经历了顽固性疼痛和阿片类药物治疗后严重副作用，特别是在补救剂量的需求增加时。椎管内镇痛已经成功应用于这些患者。61一些药物和系统可以做到充分缓解疼痛。局部麻醉，阿片类药物和可乐定的联合应用特别有效。62-64

 

在一个小型研究中，拥有鞘内导管的病人，经鞘内单次注射25%左旋布比卡因1.5mg的耐受性良好，对癌症相关性爆发性疼痛也很有效。

 

选择硬膜外导管还是鞘内导管给药主要取决于病人的生活期望、硬膜外转移、脊髓压迫症状和并发症的风险。研究表明鞘内注射效果比硬膜外途径好且较少受导管尖周围纤维化影响。66

 

鞘内注射对癌性疼痛患者尤其有用。鞘内导管的插入必须通过X线透视引导定位使导管尖端接近疼痛皮肤节段。设定脊髓泵提供单次给药剂量这个能力只局限于一些现代化的设备。因此，在未完全控制疼痛期间，强烈建议速效阿片类药物替代口服控制爆发性疼痛，即应用静脉或皮下注射。.

 

椎体成形术

转移性疾病引起的椎体塌陷在癌症患者中常常是事件疼痛的起源。继发于转移性疾病或多发性骨肉瘤伴发椎体溶骨性破坏的病人95%最初主诉是疼痛。67

 

椎体成形术一项通过针头向塌陷的椎体或结构不稳的椎体注入强力胶的技术，这样能够防止椎体进一步塌陷而产生脊髓压迫症状。经皮穿刺椎体成形术已被用于控制因椎体骨折而产生的运动有关性爆发性疼痛，从而提高癌症患者的生活质量。 68此外，椎体成形术可以联合化疗、放疗、神经减压和仪器。69椎体成形术主要的并发症与骨水泥外渗有关，可导致神经根病、骨水泥血管栓塞、甚至死亡。然而大多数骨水泥外渗是无症状的，当椎体成形术由医生执行时重大并发症的风险是低的。

脊髓前侧柱切断术

   神经离断技术通过中断痛觉传导应用于顽固性癌性疼痛病人。脊髓前侧柱切断术是其中一种，并被证明在事件疼痛中有效70,71，在所有药物治疗及微创手术都失败时可使用此技术，尤其在晚期癌症病人。这项技术通常能够缓解单侧、局限化的严重下肢疼痛；然而，脊髓前侧柱切断术后严重并发症的风险是很高的，有感觉迟钝、易疲劳、呼吸衰竭及临床上加剧。26，71，72

 

结论

虽然关于爆发性疼痛的定义在各国间仍存在一些争议，但是为我们广泛接受的是爆发性疼痛是一种普遍的综合症状，影响着多达89%的癌痛患者。骨转移来源的事件疼痛是最常见的爆发性疼痛。神经或者内脏损伤常常是自发性爆发性疼痛的原因。骨折的手术固定和矫正装置的应用重建了病人的移动能力，并且可能会制止一些病人的疼痛。骨转移性疼痛应考虑使用放射性治疗和放射性同位素。

虽然阿片类药物是被作为一线药物，但佐剂也是重要的并且应根据具体的临床症状来使用。假定定位导管尖端接近于疼痛皮区的话，那些主诉有严重阿片类药物副作用和持续性疼痛的病人应做阿片类药物和佐剂椎管内管理评判的评估。

    初步证据表明，椎骨塌陷相关性爆发性疼痛病人行椎体成形术是有好处的。身患绝症的病人伴有局限性、单侧的事件疼痛可考虑使用脊髓前侧柱切断术。

我们认为，如果一个包含了药物和介入治疗组合的系统的多模式的方法（图2）被每位有爆发性疼痛的病人接受，那么这将有可能在这个具有挑战性的病症中提高治愈的成功率。