肿瘤治疗后记忆力下降怎么办呢？

@癌症治疗相关行认知功能障碍主要包括执行功能、记忆、精神运动速度和注意力等方面。

@重要的是，神经认知功能障碍可能是迟发性的，一些患者即使在癌症治疗结束的几年后，也有可能是发生。

@无论是针对中枢神经系统肿瘤还是非中枢神经系统肿瘤的治疗，认知功能障碍都可能会发生。颅脑照射和几乎所有的化疗方案都与不同程度的神经认知改变有关。

@受累患者很难进行评估，因为认知功能障碍的严重程度并不一定与常规MRI影像学表现相关。

@虽然诸如年龄、脑血管合并症、认知储备和基因多态性等个体因素可以解释在其他类似患者群体中的不同程度的症状，但一般来说，尚无有用生物标记物来预测预后不良的高风险患者。

@对这些认知症状的治疗干预可以很好地预防癌症治疗的副作用，将症状的程度降到最低，或者能够刺激修复治疗引起的神经功能和结构损伤。

@非药物干预方面，如冥想或体育锻炼，也被认为是有用的方法。

@各种药物干预措施(如中枢神经系统兴奋剂和抗痴呆症药物)已进行了临床试验；但是没有关于癌症治疗所致认知功能障碍患者管理的指南。

中枢神经系统兴奋剂

利他灵

许多接受全脑全脊髓的幸存者，往往在注意力和工作记忆方面存在永久性的缺陷，智商和学习成绩也随之下降。利他灵主要用于注意力缺陷多动障碍。

现有的临床试验数据似乎支持利他灵可能用于治疗儿童癌症幸存者的认知功能障碍；然而对于成年癌症患者的价值仍有争议。只有一项研究显示了利他灵对脑肿瘤患者有益。虽然两项随机对照试验均未显示利他灵对化疗所致的神经认知障碍有作用，但Escalant及其同事的最新研究表明，在接受全身化疗的患者中，服用利他灵后神经认知障碍有所改善。一项评估利他灵治疗认知功能障碍的试验(NCT02970500)正在对一组接受全身治疗的乳腺癌患者进行，这项试验可能会进一步深入了解利他灵的潜在作用。

莫达非尼

莫达非尼是一种中枢神经系统兴奋剂，用于一线治疗发作性睡病、阻塞性呼吸睡眠暂停或轮班工作睡眠障碍。与利他灵不同的是，莫达非尼是专门批准用于成年人的。莫达非尼主要通过减少睡眠诱导前区的γ-氨基丁酸(GABA)而作用于下丘脑的睡眠调节中心。这种睡眠-觉醒周期的选择性相互作用，不是单纯的兴奋，这也是莫达非尼与其他中枢神经系统兴奋剂(如利他灵)相比，副作用较少，药物耐受性较低的原因。莫达非尼对癌症患者认知功能的作用仍有争议：尽管一些初步研究表明，莫达非尼在改善精神运动功能障碍、加快任务转换能力和提高精细运动技能方面似乎优于安慰剂，但其他随机对照试验没有发现支持这一假设的明确证据。

总之，中枢神经系统兴奋剂，如莫达非尼和利他灵在治疗成人癌症患者化疗所致认知功能障碍中的作用尚无定论。

抗痴呆药物

多奈哌齐

多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶抑制剂，是美国食品和药物管理局批准用于治疗阿尔茨海默氏病的少数几种药物之一。多奈哌齐可减少基底前脑胆碱能系统的萎缩，前脑胆碱能系统是投射到皮质、内嗅皮层和海马的一个网络。记忆减退常见于脑肿瘤、脑定向治疗和全身化疗后的患者，大量验证放化疗疗效的临床前研究均显示海马神经前体细胞缺乏，提示海马功能障碍可能是这些记忆障碍的根本原因。

虽然多奈哌齐用于癌症治疗所致认知功能障碍的临床数据有些局限性，但现有的研究表明，多奈哌齐对这一群体有好处。基于多奈哌齐治疗中枢神经系统肿瘤和非中枢神经系统肿瘤的研究结果，治疗个体患者的决定可能是基于认知功能障碍的性质和严重程度。具体地说，那些有记忆障碍(而不是注意力、处理速度或其他认知领域的缺陷)的患者和那些受到更严重影响的患者似乎有很大的受益。未来的临床试验可能测试较高剂量的多奈哌齐，这种治疗可能会产生剂量依赖性的副作用。然而，现有的研究发现，疲劳、失眠和胃肠道症状毒性的影响很小，引起的辍学率低。

美金刚

N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂美金刚是一种抗痴呆药物，通过改善谷氨酸神经传递发挥作用，是治疗包括阿尔茨海默氏病和路易体痴呆在内的各种类型痴呆的药物。某项研究中使用了仔细客观的神经心理测试组合，这一发现虽然具有边缘的统计学意义，但可能被解释为仅显示出来自美金刚的轻度的神经保护作用。这一结果在二次分析中得到了证实，该分析还发现，动态增强MRI可能是美金刚辐射防护特性的一种可能的成像生物标记物。关于美金刚在非中枢神经系统癌症和全身化疗所致认知功能障碍中的作用，目前尚无确切的评价。

银杏提取物

脑肿瘤及脑导向治疗方面：某项研究显示在评估处理速度、执行功能和记忆领域的认知测试中发现了显著的改进。然而，这项研究是有限的，因为没有安慰剂对照，也因为没有控制练习效果，这可能是随着时间的推移测试分数提高的原因。

在非中枢神经系统癌症和全身化疗所致认知功能障碍中，结果是阴性的，这些阴性结果与其他随机对照试验结果一致，那些试验报告也显示银杏对其他情况下的认知功能障碍没有益处，如预防阿尔茨海默病患者的进行性记忆障碍或减缓72岁以上患者的认知衰退速度。

促红细胞生成素

促红细胞生成素是一种刺激红细胞增殖的内源性激素。它对造血组织和非造血组织中的凋亡细胞具有抑制作用。它不仅用于治疗贫血，还用于早产儿的神经保护。虽然目前还没有专门研究促红细胞生成素在脑肿瘤患者或脑导向治疗中的应用，但已有几项研究探讨了预防或治疗全身化疗引起的神经认知减退的潜在价值。总的来说，虽然血红蛋白水平的改善可能会对癌症患者的认知功能产生影响，但到目前为止还没有任何研究表明促红细胞生成素对接受化疗的患者有明确的神经保护作用。此外，使用促红细胞生成素治疗的患者发生血栓栓塞并发症的风险可能会增加。下一步需要进行针对性的临床试验。

未来方向

由于症状的异质性和缺乏有效的治疗方案，癌症治疗所致认知功能障碍的处理仍然具有极大的挑战性。海马功能障碍被认为是癌症治疗引起的神经毒性的关键机制，而其他细胞和分子机制似乎不太清楚，仍有待阐明作为治疗的可能靶点。虽然一些药物，如中枢神经系统兴奋剂和抗痴呆症药物已被认为是对这一群体有用的药物，但仍迫切需要高质量的前瞻性临床试验来阐明候选药物的真正价值。

用于其他神经疾病的药物最近引起了神经保护和神经认知领域研究人员的注意。例如，体外数据支持在脑定向治疗后使用锂剂、吡格列酮和雷米普利进行神经保护。对于接受脑导向治疗的患者来说，其他有前景的药物是AT1受体拮抗剂，这是一类抗高血压药物，已在临床前研究被证明可改善放疗所致的认知功能障碍。

氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其在啮齿动物模型中发现全身化疗时对中枢神经系统有保护作用。在针对全身化疗患者的临床研究中，正在研究另外两种潜在的神经保护药物：1期试验中的二十二碳六烯酸(乳腺癌患者，NCT02517502)和2期试验的布洛芬(大肠癌患者，NCT03186638)。也有一项试验是在乳腺癌患者化疗(NCT02312934)后使用尼古丁皮肤贴剂，理由是尼古丁是一种胆碱能激动剂，可能会影响警觉性并具有一定的神经保护作用。因此，这些药物可能为预防或治疗癌症治疗所致的认知功能障碍提供新的选择。

另一个潜在的神经保护途径是使用新开发的药物，以最大限度地减少放疗或化疗引起的氧化应激或线粒体功能障碍。虾青素是一种天然的类胡萝卜素，具有抗氧化的特性，在化疗所致的认知功能障碍的啮齿动物模型中被发现具有保护记忆的作用。

在动物模型中，其他成功地防止化疗所致认知能力下降的药物是ku-32，它可以修复线粒体的损伤。PAN-811是一种具有清除自由基能力的核糖核酸还原酶抑制剂。使用抗氧化剂作为一种预防神经毒性或促进神经修复的策略，必须仔细评估，因为这类药物可能也会改变化疗或放疗对肿瘤细胞的影响。虽然关于抗氧化剂的使用和氧化应激在促进癌症发生和肿瘤生长中的作用存在争议，但这将是至关重要的，是否使用一种特定的抗氧化剂可以提高或降低现有癌症治疗的肿瘤杀伤力。一种未预料到的骨髓功能和大脑可塑性之间的联系已经出现，这表明了一种替代的神经修复策略。利用小鼠模型，我们的研究表明，骨髓来源的G-CSF反应细胞是辐射损伤后内源性脑修复的重要组成部分。起源于单核巨噬细胞的细胞能够迁移到中枢神经系统，在那里它们最终成熟并融入细胞微环境。因此，经G-CSF处理的照射小鼠表现出脑白质功能和认知功能均得到改善。

药物治疗与非药物干预的结合也是未来的研究方向，如体育锻炼，认知康复及减压训练。

结论

许多药物已被建议用于治疗癌症治疗所致的认知功能障碍。在这一点上，前瞻性和安慰剂对照的临床试验很少。尽管开放式的、单臂的研究已经表明药物有效的趋势，但它们有可能假阳性结果。另一个限制是研究中患者的异质性，导致对研究结果的解释更加复杂化。这是一个关键的问题，因为已经表明，与那些没有基线损害的患者相比，处于认知障碍患者有获益更大。

此外，纳入标准，例如之前接受的癌症治疗方式，不同的临床试验和病理机制可能因患者是单纯接受放化疗、放疗或联合治疗而不同。而且许多危险因素、合并症和药物(例如，抗精神病药物、抗癫痫药物和情绪稳定剂)可能对大脑的可塑性和对癌症治疗的脆弱性产生不利影响，需要在未来的研究中加以控制。随着对癌症患者认知功能障碍的基本机制的了解，特别是针对分子或细胞的疾病机制的了解，寻找新的治疗策略帮助缓解或潜在缓解癌症患者的认知功能障碍，将是至关重要的。

参考文献：

Pharmacologic management of cognitive impairment induced by cancer therapyPhilipp Karschnia, Michael W Parsons, Jorg Dietrich

Lancet Oncol 2019; 20: e92–102