con与流产后女性的保护

一、立即有效避孕，避免重复流产

重复流产严重危害女性生殖健康，人工流产的次数越多，流产后并发症以及后遗症发生率越高。短期内，术中风险和术后并发症上升，如果做流产≥3次者，并发症的发生率达到34.6%。从远期来看，生育能力会受到损害，做过流产者的流产率是无流产史者的2.5倍；重复流产者早产率是1次人流者的5.44倍；胎盘异常比例为44.2%；对于胎盘异常的比例、围生期的胎儿死亡率以及产前、产后的出血率都会有所增加。

人工流产次数越多，流产并发症和后遗症发生率越高。重复流产现状不容乐观，北京、上海等大城市重复流产率＞50%，高危人工流产率可以达到26.34%。前两位高危因素为“半年内重复流产”和“多次人工流产”，其中首位高危因素为半年内重复流产，占所有高危流产的36%。

PAC是降低重复流产的最有效的途径，COC在落实PAC中独具优势。PAC是指流产后计划生育（避孕）服务，口服避孕药在落实PAC中有它独到之处。COC在落实PAC中有两个突出优势：高效可靠和便于立即落实，这两点正是PAC的基本要求。关于高效可靠，主要强调COC的避孕效果高于安全套，可以和女性宫内绝育器的避孕效果同比，无论是坚持正确使用情况下还是日常使用情况下；关于便于立即落实，通过列举WHO指南中COC在流产后的适用条件，说明COC无论手术流产或药物流产都可以立即使用，而且不受各种并发症限制，适用性很广泛。所以COC是适合流产后立即使用的避孕方法。

二、保护生育能力

（一）流产并发症是导致继发不孕的直接原因

流产后，继发不育在临床上都能见到。如下图1所列原因均为人工流产后的常见并发症，可见人工流产并发症是导致继发性不孕的直接原因，常见并发症包括双侧输卵管阻塞、排卵的障碍、宫腔粘连、宫颈粘连、闭经等，其中输卵管阻塞是首位原因。

图1

随着流产次数增多，输卵管阻塞、宫腔粘连和子宫内膜异位症占继发不孕原因的比例越高，也就是说这三个因素对生育能力的影响逐步上升。如下表所示统计表上，可以看到流产的次数与并发症发生率的关系。与第一组比较，p＜0.05，与第二、三组比较，p＜0.05。继发不育的发生率随着流产次数的增加而在增加，流产次数增加，输卵管阻塞的发生率也在增加。1次流产，输卵管阻塞发生率是25.5%；如果2～3次流产，输卵管阻塞率就可以达到34.9%；4～5次流产，输卵管阻塞率就可以达到50.0%。

表 继发不孕的原因随着流产次数增加而变化

预防并发症是保护流产女性生育功能的关键。人工流产对生育功能损害机制为人工流产对患者有病理的损害，破坏正常防御机制，子宫内膜损伤，有时还有一些宫血逆流，使得H-P-O功能失调，另外还有免疫异常。在病理损伤的基础上，会发生一系列并发症。如果有防御机制被破坏，可能会有炎症发生；内膜损伤会造成宫腔的粘连；宫血逆流可能会造成子宫内膜异位；H-P-O功能失调会造成内分泌的紊乱。临床结局就可能造成继发不孕，如果仍然可以怀孕，也可能造成妊娠结局异常，如异位妊娠、早产、反复流产、胎盘异常。另外，还可能造成月经异常，如闭经、月经过少。可见，在人工流产从病理损害最终导致临床结局的发展过程中，几种常见流产并发症是导致女性生育功能受损的关键环节，因此预防这些流产并发症是保护女性生育功能的关键预防环节。

A. 避免重复流产

B. 预防并发症

C. 防止月经异常

D. 提高生活质量

（二）COC可预防多种人工流产并发症，保护女性生育功能

COC可预防多种人工流产并发症，保护女性生育功能。COC可以预防盆腔炎，还可以促进子宫内膜修复，防止宫腔粘连；另外，COC可以减少子宫内膜异位症及预防异位妊娠。

1.输卵管阻塞

输卵管阻塞为流产后激发不孕的首位原因，继发不孕机制为人工流产可能造成生殖道感染，继而发生盆腔炎。盆腔炎与输卵管性不孕或异位妊娠的关系相当密切。

人工流产破坏正常生理防御机制，导致上行感染。如图2所示：人工流产首先破坏阴道微环境，然后穿过宫颈黏液屏障，由于宫颈内口松弛以及宫腔创面，导致感染上行，发生盆腔炎。约10%人工流产并发盆腔炎。

图2

如下表所示为人工流产显著增加生殖道感染的危险的研究。吴久玲教授对6383名现婚女性生殖道感染的流行病学调查的结果，病例分为非人工流产组和人工流产组，从生殖道感染的症状来看，非人工流产组和人工流产组外阴的搔痒的发生率是有差别的，非人工流产和人工流产组异味分泌物、分泌物颜色异常发生率都不一样。本表格说明：有过人工流产史的女性，其各种生殖道感染症状的发生率显著高于未做过流产女性，可见人工流产可显著增加生殖道感染风险。

表 对6383名现婚女性生殖道感染的流行病学调查结果

盆腔炎（PID）是导致输卵管性不孕的主要原因，从统计学上来看，PID与输卵管不孕密切相关，相对危险度OR＝4.44，重度PID生育率仅为57%。另外，有些盆腔炎症没有症状或者静止，但是无症状或“静止”的PID也与输卵管性不孕有关，50%输卵管性不孕患者没有PID病史，但输卵管仍存在瘢痕病变，PID使异位妊娠发生风险增加8～10倍。通过数据来说明盆腔炎在输卵管性不孕中所扮演的重要角色，强调盆腔炎与输卵管性不孕密切相关，包括“静止”PID；PID增加异位妊娠风险。

衣原体是诱发PID的重要病原体，在人群中发病率高，可能无症状，而且增加流产后PID危险。2004年美国18～26岁衣原体PID患病率4.74%。衣原体感染通常无明显临床症状，沙眼衣原体感染所造成的静止性PID，对输卵管上皮结构、纤毛功能的损害、以及周围粘连情况，与显性急性沙眼衣原体性PID完全一致。原有衣原体感染增加流产后盆腔感染危险，产前患有沙眼衣原体宫颈感染者，人流后发生PID风险增加3～6倍。

COC可降低盆腔炎的危险，减少流产后盆腔感染，防止输卵管性不孕。由于COC可降低PID危险，因此可能对放置输卵管性不孕有利。与未避孕女性相比，COC使用者发生盆腔炎风险显著降低 RR=0.5（0.4～0.6）；服用超过1年者初发盆腔炎的危险只有未避孕者的1/3；美国因服用COC每年可减少5万例盆腔炎的初发；服用COC可使输卵管炎发病下降50～80%；对于已感染衣原体的女性，服用COC可使PID风险显著下降；对于已患有STI的女性，使用COC可减少PID的危险。

COC对盆腔炎的保护机制：口服避孕药主要的成分是雌激素和孕激素，孕激素可以形成宫颈的黏液栓，阻挡微生物逆行向上感染；雌激素可以帮助内膜进行修复，减少出血量和出血时间。

另外，COC还可直接预防异位妊娠，尤其与其它避孕方法相比时。在所有的避孕方法中，COC服用者的异位妊娠发生率最低（0.005/1000妇女年），风险减少90%。即使避孕失败，COC的异位妊娠率仍很低，而IUD使用者一旦带器妊娠，异位妊娠风险为2.9%～8.9%，显著高于正常人群（0.85%）。COC预防异位妊娠的机制主要是抑制排卵，减少盆腔炎，从而预防异位妊娠的发生。

总而言之，COC对输卵管性不孕具有保护作用，COC可以减少盆腔炎的并发，继而可以预防输卵管性不育和异位妊娠。

2.宫腔粘连（IUA）

造成继发不育的比较常见的原因是宫腔粘连，宫腔粘连在临床上流产以后不孕或者闭经的人群中发生率比较高。如果刮宫的次数多，IUA发生率也随着增加，所以随着人工流产次数的增加发生宫腔粘连的可能性也在增加。在有过流产刮宫史的不孕女性中发生率为50%，在有过≥2次刮宫史的不孕女性中发生率为68%。

妊娠子宫损伤是IUA的最主要诱发因素，91%IUA发生在妊娠子宫，66.7%IUA发生于人工流产后，不全流产清宫术后的IUA发生率为40%。宫腔粘连的原因包括妊娠子宫柔软，刮宫深度难控，易伤及基底层。

内膜纤维化是人流术后IUA的病理本质。妊娠子宫损伤之所以容易造成内膜纤维化，主要是基于图3所显示的机制。内膜的正常修复机制包括内膜再生和纤维组织增生，需在二者平衡状态下子宫内膜才能正常修复。但流产后，子宫内膜受到较大创伤，易出现宫腔内感染；同时体内处于低雌激素状态，阻碍子宫内膜修复，因此造成内膜修复过程异常。纤维增生和内膜再生失衡-纤维过度增生，而内膜再生受到抑制，最终形成内膜纤维化。证据：IUA女性的子宫病理结果显示，其宫壁全层50%～80%为纤维组织，而正常女性仅为13%～20%。

图3

既然IUA的病理本质是内膜纤维化，那么其临床表现可以多种多样，可轻可重。该图是IUA的临床分型，从中可以看出，除了我们平时所熟悉的临床类型以外，IUA其实也可以只存在纤维化而并不形成临床粘连。也就是说，我们很有可能低估了流产后IUA的发生率，但其实这些女性都可能出现闭经或不孕的后果。因此，IUA或者说内膜纤维化问题很可能被低估了。内膜纤维化的临床结果包括：第一，无可见粘连或宫腔变形；第二，宫颈管粘连；第三，宫腔粘连；第四，宫腔合并宫颈管粘连。第三、第四反映的是不同程度的宫腔粘连，如图所示包括中央粘连，宫腔未消失；宫腔缩小，部分消失；宫腔完全消失。很严重的是宫颈管、宫腔都发生粘连，所以做宫腔镜的时候宫腔镜根本就进不去。

创伤性宫腔粘连的不良结局包括：第一，月经异常（闭经，月经过少），发生率68%；第二，不孕，发生率43%；第三，反复自然流产，发生率40%；第四，早产，发生率23%；第五，胎盘异常，发生率13%。在临床上，需要通过病史考虑是否是发生创伤性宫腔粘连的患者，如果是过怀疑需用宫腔镜检查加治疗。

IUA的本质是内膜纤维化，从中可以发现，预防宫腔内感染和内膜修复障碍是预防IUA的重要措施。而COC恰好具有预防盆腔感染，促进内膜修复的作用，因此可能起到预防宫腔粘连的作用。口服避孕药预防宫腔粘连的机制如下图5所示。

图5

COC含有高效雌激素，可促进流产后子宫内膜的早期修复。孕激素仅对雌激素作用过的内膜发生作用，孕激素通过PR发挥作用，PR的合成需要雌激素。COC的内膜抑制作用呈渐进性，第一个周期仅限制内膜腺性增生，无明显抑制作用；使用后优思明3个周期和13个周期后出现内膜萎缩的女性比例分别为41%、63%。COC不会阻碍流产后内膜的再生。

流产后立即服用COC可促进子宫内膜修复。如图6所示为人流20天后通过超声波检查子宫内膜的厚度，左边是口服避孕药组，右边为对照组，通过B超来观察子宫内膜的厚度。可以看到口服避孕药组和对照组是有差别的，流产以后口服复方口服避孕药对内膜的修复有促进修复作用。

图6

3.子宫内膜异位症

随着流产次数的增加，子宫内膜异位症也成为继发不孕的主要原因之一。研究显示，多次人流继发不孕者，约35%存在子宫内膜异位症。而COC对于子宫内膜异位症的积极作用已经众所周知：首先，COC可减少子宫内膜异位症的发生率（RR＝0.42）；其次，COC也是治疗异位症盆腔痛的一线用药。

综上所述，COC对流产后生育功能的保护作用，通过预防盆腔炎，继而促进子宫内膜修复，防止宫腔粘连，减少子宫内膜异位症，预防异位妊娠。

已有众多研究证实，在人工流产病理损害直至最终临床结局的发展过程中，流产后并发症是导致流产后继发不孕的直接原因。不同并发症在继发不孕中的比例随着流产次数的增加而变化。思考：流产可导致哪些并发症？流产并发症激发不孕的机制是什么？

三、改善消极情绪

改善消极情绪主要是因为流产后会造成女性心理伤害，在情绪上会发生一些变化。美国研究发现：23%的堕胎者经常会感受到与堕胎有关的幻觉；35%的堕胎者经常会感受到那被堕胎的孩子来到访；54%的堕胎者经常会做有与堕胎有关的恶梦；69%的堕胎者会感到一种可怕的“疯狂”感受；73%的堕胎者经常会回想堕胎那一刻的经历；81%的堕胎者常想念被堕胎的孩子；77%的堕胎者觉得自己变得不能和他人沟通；69%的堕胎者明显失去性欲；81%的堕胎者时常哭泣。

《中国生育健康杂志》也做了一项关于人工流产引发女性心理障碍的调查。方法：停经34～63d、年龄15～35岁，要求人工流产的健康早孕妇女168例在人工流产前进行抑郁和焦虑症状调查。结果：抑郁症状发生率为82.7%；焦虑症状发生率为59.5%。

优思明®可以有效改善整个月经周期的消极情绪。如下图7所示为国外的调查研究，可以看到在消极情绪的评分方面服药前和服药后都是有差异的。

图7

优思明®显著改善女性精神健康。如下图8所示为对61名服用优思明和65名服用其他OC的妇女采用SF-36进行简明健康状况调查，结果发现，优思明组生活质量评分高于其他OC，其中精神健康显著改善。

图8

国内外众多研究均提示，人工流产不但损害女性生殖健康，还会对女性的心理造成伤害，心理恢复也应被视为人工流产后女性的重要健康需求。思考：改善消极情绪的方法？在落实有效避孕的同时，如何更好地保护她们的身心健康及生殖健康？

四、提高生活质量，改善依从性

新型COC除了避孕以外，它还可以提供更多额外益处。从在作出巨大贡献的同时，COC在1960年～2010年的50年中不断精益求精地完善自己，一再树立新的标准，使自身的价值不断提升。发展至今，COC已从早期追求有效性和安全性，发展到追求更多额外益处，使女性享受质量更高的生活。直到优思明问世，又将这一标准提升到了新高度。

COC50年的发展主要体现在两个方面：降低雌激素剂量和选择品质更为优越的孕激素成分。其中，雌激素剂量已从最初的150μg降低到了目前的35 μg以下，称为“低剂量COC”，使得COC的安全性大大增加，但继续降低的空间很小了。因此，目前对COC的进一步研发集中在了孕激素的优化选择上。

传统的口服避孕药中，孕激素的来源无外乎孕酮衍生物和19-去甲睾酮衍生物两大类。孕酮的衍生物包括醋酸甲羟孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮。19-去甲基睾酮的衍生物包括雌烷类，如炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇，还有甾烷类，如甲基炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮。19-去甲基睾酮衍生物分为一代、二代、三代，一代代表药物为炔诺酮，二代为左炔诺孕酮，三代为去氧孕烯、孕二烯酮等。

为何传统COC中的合成孕激素存在这些问题？为何人体自身的天然孕酮能很好的平衡这个问题？这是由于传统合成孕激素的药理学特性与天然孕酮尚存在较大差异所导致的。其中最重要的是，天然孕酮具有抗盐皮质激素活性，这是传统合成孕激素均不具备的。

表 传统合成孕激素药理学活性

孕激素活性

糖皮质激素活性

雄激素活性

抗雄激素活性

抗盐皮质激素活性

孕酮

+

–

–

（+）

+

左炔诺孕酮

+

–

（+）

–

–

孕二烯酮

+

–

（+）

–

（+）

诺孕酯

+

–

（+）

–

–

去氧孕烯

+

–

（+）

–

–

地诺孕素

+

–

–

+

–

醋酸环丙孕酮

+

（+）

–

+

–

+ 治疗效应（+） 治疗剂量下无显著活性– 无效应

那么朝什么方向进行研发呢？主要针对目前COC尚未解决的问题。问题集中在两个方面：雌激素所导致的水钠潴留和睾酮来源孕激素所附带的雄激素样作用。雌激素的水钠潴留作用主要带来体重、血压以及水肿等不利临床影响。而孕激素的雄激素样作用主要可能对皮肤、血脂、血糖代谢造成不利影响。因此，解决这两方面的问题，无疑将使COC更为安全、更加受益，这也就成为了COC研发的方向。

理想的孕激素应具有天然孕酮药理学活性。为何孕激素的抗盐皮质激素活性如此重要？首先让我们直观地回顾一下天然孕酮在RAAS系统中所起的重要生理作用，这个问题就迎刃而解了。雌激素会增加肝脏血管紧张素原的合成，进而增加RAAS系统的活性，最终导致水钠潴留；而天然孕酮可以通过竞争醛固酮受体，抵消这种作用，在体内形成一种平衡。这样，我们就不会因为雌激素的存在而出现水钠潴留的一系列症状。COC中也含有雌激素（即炔雌醇），一样会导致水钠潴留，因此理想的用于COC的孕激素同样应该具有天然孕酮的药理学活性，即抗盐皮质激素作用，以抵消炔雌醇的水钠潴留作用。新型的孕激素的来源并不来源于传统的口服避孕药，而是来源于17α-螺内酯，如屈螺酮。

图9

通过大量前期研究证实，屈螺酮是目前药理学特性最接近天然孕酮的孕激素。它具有令人振奋的抗盐皮质激素活性；与此同时，更优于天然孕酮，还具有抗雄激素活性。这两种特性都正是我们所需要的。动物试验证实，屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，而且比天然孕酮更强。因此，屈螺酮具备了和天然孕酮一样的对抗水钠潴留作用，可以抵消雌激素的不良作用。动物试验还证实了屈螺酮的抗雄激素作用，和大家常用的醋酸环丙孕酮（CPA）相比，屈螺酮的抗雄活性约为同剂量CPA的30%。鉴于屈螺酮具有解决上述COC问题的理想特性——抗盐皮质激素活性和抗雄激素活性，因此它有望解决困扰我们已久的COC不利问题，变不利为有利。因此，屈螺酮作为新一代COC的理想孕激素而入选！

优思明是全球首个含有屈螺酮的COC，由30μg炔雌醇和3mg屈螺酮所组成。在上市仅仅十年间，已得到全球女性的认可，目前已成为全球销量第一的COC品牌。由于具有对抗水钠潴留作用，优思明可有效控制体重。如下图10所示为欧洲一项为期20个周期的临床试验结果，横坐标是周期数，纵坐标是体重变化。这条虚线（指向）代表了一般女性在20个月里正常的生理性体重增加趋势，作为对照。可以看到：优思明组的平均体重在20个周期中始终是减轻的，不但明显低于妈富隆组，而且也明显低于女性正常体重增加趋势，P值均小于0.0001。因此，优思明解决了以往口服避孕药所带来的体重增加问题，是目前唯一能控制体重的口服避孕药！

图10