晚期胃癌的转化治疗

文章来源：《中华胃肠外科杂志》

作者：程向东、毛宗磊

作者单位：杭州，浙江中医药大学附属第一医院胃肠外科

基金项目：浙江省重大科技专项重点社会发展项目（2013C03044-4）；浙江省医药卫生科技项目（2013KYA029）

中国进展期胃癌在胃癌的总体发病中占比高，其中有30%~40%的患者首诊时即已失去根治性手术机会。针对晚期不可切除胃癌的治疗，虽然NCCN指南、日本胃癌规约及ESMO指南均推荐进行姑息性全身化疗和（或）对症支持治疗。但大量临床研究结果显示，疗效并不理想，患者的中位生存期徘徊在10个月左右。近年，转化治疗展现出巨大的前景，其主要通过多学科诊疗（MDT）模式，给予患者合理的化疗、放疗及靶向等综合治疗手段，使初始不可切除的肿瘤转化为可根治性切除，从而延长患者的生存期和提高其生活质量。本文结合本中心对晚期胃癌患者进行转化治疗的经验，对转化治疗的适用范畴和研究进展进行讨论，以期为临床诊治提供参考。

一、晚期胃癌转化治疗的适用范畴

根据肿瘤生物学行为的差异，可将晚期胃癌分为以下4类：Ⅰ类：腹膜无肉眼种植转移灶，且转移灶技术上可切除；Ⅱ类：腹膜无肉眼种植转移灶，但转移灶技术上不可切除或仅潜在可切除；Ⅲ类：腹膜有肉眼种植转移灶，转移灶不可根治切除，但有姑息治疗的必要；Ⅳ类：腹膜有肉眼种植转移灶，转移灶不可切除。

1．Ⅰ类晚期胃癌：

主要包括腹主动脉旁或广泛融合淋巴结转移（gastriccancerwithextensivelymphnodesmetastasis，GCELM），腹腔游离癌细胞阳性（CY1P0）和单发肝转移。针对GCELM患者的治疗，日本临床肿瘤协作组（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）进行了系列研究。JCOG-0001研究采用术前IP方案化疗（伊立替康、顺铂），继而行胃癌扩大根治术（D2 腹主动脉旁淋巴结切除）；该研究治疗反应率（responserate，RR）为55%，肿瘤R0切除率为65%，中位生存时间为14.6月，3年生存率27%；由于该研究患者不良反应率高和病死率高（3/55）而终止。为降低化疗毒性，在与JCOG-0001研究相同入组条件下，JCOG-0405研究采用SP方案化疗[顺铂、替吉奥（S-1）]联合胃癌扩大根治术（D2 腹主动脉旁淋巴结切除）；该研究治疗反应率高达64.7%，肿瘤R0切除率为82.0%，3年生存率高达58.8%，无严重并发症及死亡病例。JCOG-1002研究方案为DCS方案化疗（多西他赛、顺铂和S-1）联合胃癌扩大根治术（D2 腹主动脉旁淋巴结切除），术后口服S-11年；结果显示，RR为57.7%，肿瘤R0切除率为84.6%（44/52）；但DCS化疗方案相对SP方案出现3~4级不良反应率明显增高。鉴于以上3个临床研究结果，JCOG胃癌研究组（StomachCancerStudyGroup，SCSG）将SP方案作为GCELM的术前标准化疗方案。

国内对于胃癌腹主动脉旁淋巴结转移的研究不多。刘天舒团队采用XELOX方案联合胃癌根治术治疗腹主动脉旁No.16a2~b1转移，结果显示，无进展生存期（progression-freesurvivaltime，PFS）和总体生存期（overallsurvivaltime，OS）手术组相对于单纯化疗组（18.1月比5.6月，58.7月比12.5月）均显著延长。大量临床试验证实，胃癌伴单发肝转移患者预后显著高于多发肝转移者，故强力推荐前者选择胃癌根治术加单发肝转移灶切除的治疗方式。Ⅰ类患者中特例为腹腔游离癌细胞阳性患者。Kodera等[10]报道CY1P0的Ⅳ期胃癌患者，术后5年生存率≥20%，术后口服S-1可能是其生存期显著延长的主因。化疗后获得R0切除的CY1P0患者，其预后目前尚不清楚，我们拭目以待正在进行的SHOP-G01和NCT02969122研究结果。

2．Ⅱ类晚期胃癌：

这类患者是转化治疗的首选。REGATTA试验认为，此类晚期胃癌在姑息手术后再接受化疗，生存获益极小，应在切除病灶前行化疗等综合治疗即转化治疗。此类病例不可切除因素主要包括≥2个的肝转移灶、肝转移灶≥5cm、转移灶靠近肝静脉或门静脉等大血管、No.16a1和No.16b2组淋巴结转移、肺转移以及锁骨上淋巴结转移，此类患者首选全身化疗，即通过有效的化疗等综合治疗后使疾病原发灶和转移灶缓解，从而使原先不可切除的病例转化为可切除病例，进而延长患者的生存期和提高其生活质量。Ⅱ类患者基数大，针对此类患者的临床研究甚多，亦取得不错的临床疗效。但在晚期胃癌多发肝转移及腹膜转移的治疗研究方面进展有限，故是临床工作者研究的难点和重点。

3．Ⅲ、Ⅳ类晚期胃癌：

此类患者在腹腔镜探查或剖腹手术时大部分都存在腹膜转移，其中Ⅳ类患者可能还合并其他脏器转移。部分Ⅲ类患者通过以化疗为主的综合治疗后肿块或腹膜种植转移灶可缩小或消失，再结合减瘤术，可最大化地使该类患者生存获益。但是手术仅局限于外科切除，始终无法彻底消除微转移灶以达到肿瘤学根治，所以该类患者从转化治疗上获益有限。

二、晚期胃癌转化治疗方案的选择

晚期胃癌的主要治疗手段是化疗为主的综合治疗，所以化疗方案的选择是决定治疗成败的关键。日本最新胃癌指南推荐：Her-2阴性患者的一线方案为SP方案，二线方案为XP方案（希罗达、顺铂）或DTX方案（多西他赛、希罗达）；Her-2阳性患者推荐XP方案联合曲妥珠单抗。上述指南主要基于JCOG的3个临床试验，即START研究、ToGA研究及ToGA研究亚组分析和AVAGAST研究结果。而NCCN及ESMO指南在V325和REAL-2研究基础上，一致推荐DCF（多西他赛 顺铂 氟脲嘧啶）、ECF（表阿霉素 顺铂 氟脲嘧啶）及其三药调整方案作为晚期胃癌的一线方案，此一线方案同样适用于晚期胃癌的转化治疗。在两药和三药化疗方案选择方面，国内研究证实，XELOX（卡培他滨 奥沙利铂）和EOX（卡培他滨 奥沙利铂 表阿霉素）方案拥有相当RR，肿瘤R0切除率和患者生存获益，而XELOX方案不良反应明显低于EOX方案。

在腹主动脉转移患者的转化治疗方面，本文前述SP和XELOX方案更为适合；在胃癌肝转移（gastriccancerwithlivermetastasis，GCLM）转化治疗方面，李国立等回顾性分析56例初始不可切除GCLM患者的转化治疗效果，结果显示，RR为78.54%，转化后R0切除率为66.67%，中位生存时间为18月。武爱文在2015年ESMO上汇报一项GCLM转化治疗的实验研究，结果显示，PX方案（紫杉醇、希罗达）能明显提高此类患者的手术切除率和总生存率。季加孚团队应用PX方案对49例GCLM患者进行转化治疗，结果有25例患者经3周期化疗后行胃癌根治术，其中8例接受全胃切除术，13例接受联合肝转移灶切除；手术组OS和PFS明显延长，但是否需要行联合肝转移灶切除有待进一步研究。Kitayama等对有严重腹膜转移及腹水的64例患者采用S-1加紫杉醇静脉联合腹腔化疗后，34例行手术治疗，其中22例达到R0切除（65%），与30例未接受根治手术者相比，中位生存时间分别为26.4月和12.1月，1年总生存率分别为82%和26%。Kim对43例腹膜转移患者应用5-FU或S-1联合顺铂化疗后，18例接受了转化性手术治疗，其中R0切除10例（55.6%），中位生存时间为37月，而33例未接受根治手术者仅18月。

三、本中心晚期胃癌转化治疗临床研究总结

2008年开始，本中心开展了PCF方案化疗（紫衫醇、顺铂、5-FU）联合手术治疗晚期胃癌的二期临床研究，该研究入组72例患者，其中50例完成化疗和手术切除，有42例肿瘤获得R0切除；术后并发症发生率仅为6%，3~4级不良反应中，胃肠道反应占40.3%，骨髓抑制占30.6%；RR为72.2%，手术组OS为30.2月，要远高于非手术组8.9月，证明PCF方案应用于晚期胃癌转化治疗是安全有效的。

抗血管生成药物是目前胃癌靶向治疗研究领域的热点。阿帕替尼是我国自主研发的、全球第1个在晚期胃癌三线治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，明显延长生存期的单药。抗血管生成药物与化疗的联合方案在晚期胃癌转化治疗中的应用研究不仅具有坚实的理论依据，而且有广阔的应用前景。

2017年，ASCOGI报道本中心Ahead-G325研究：33例经病理组织活检证实不可切除的、HER-2阴性、未接受过治疗的晚期胃癌患者，给予阿帕替尼联合S-1/Paclitaxel化疗方案（SPA方案）进行转化治疗。在28例可评价病例中，21例获得部分缓解，5例疾病稳定，2例疾病进展，客观缓解率和疾病控制率分别为75.0%和92.9%。21例PR患者中，有3例拒绝手术，其余18例接受手术治疗，其中17例达到R0切除，阿帕替尼联合化疗的转化治疗方案在不可切除的胃癌患者转化治疗获得了较高的肿瘤R0切除率，初步效果良好。在上述研究的基础上，我们近期启动了Ahead-G328研究，此项研究主要是针对腹主动脉旁淋巴结转移灶及腹腔干周围广泛淋巴结转移的晚期胃腺癌行术前SPA方案的转化治疗。该研究主要目的是评价SPA方案（阿帕替尼、S-1、Paclitaxel）联合D2 腹主动脉旁淋巴结切除治疗GCELM胃癌的有效性和安全性。我们相信，此研究会为GCELM患者转化治疗进一步指明道路。

四、小结

晚期胃癌转化治疗能明显延长患者生存时间和提高其生存质量。但晚期胃癌病情复杂，转化治疗难以在一种模式下明显获益。因此MDT模式和大量的前瞻性、随机性对照试验下的循证医学依据必将在晚期胃癌转化治疗中扮演重要角色。