自然通讯|中国学者揭示衰老加重主动脉夹层动脉瘤发生的新机制

自然通讯 | 中国学者揭示衰老加重主动脉夹层动脉瘤发生的新机制

——衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重小鼠主动脉瘤和夹层

中国中山大学附属第一医院教授区景松团队联合中国北京大学教授孔炜团队首次揭示了衰老通过p53/miR-1204/MYLK轴在调控主动脉夹层动脉瘤发生发展中起关键作用，为临床上早期发现、诊断、限制或预防衰老相关的主动脉夹层动脉瘤发生提供新思路。

相关成果近期发表于《自然-通讯》(nature communications)。

腹主动脉瘤与胸主动脉瘤

主动脉夹层

横断面示意图：正常主动脉-真性主动脉瘤-假性主动脉瘤-主动脉夹层

自然·通讯 (nature communications) 研究论著：

衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重小鼠主动脉瘤和夹层

研究团队成员来自以下单位：

1. 中山大学附属第一医院心血管病研究所心外科；2. 广东省血管疾病诊断与治疗联合工程实验室，广州；3. 国家卫生健康委重点实验室循环与血管疾病 (中山大学)，广州，中国；4. 中国医学科学院辅助循环与血管疾病重点实验室，中国广州医学科学院；5. 广东省血管疾病诊疗工程技术中心，广州，中国；6. 北京大学基础医学院生理与病理生理学教研室，北京；7. 分子心血管科学教育部重点实验室，北京；8. 基础医学院生物医学信息学教研室，北京大学，北京，中国；9. 中南大学湘雅二医院心血管外科，中华人民共和国长沙；10. 中山大学附属第一医院血管外科，广州；11. 米国伊利诺斯州芝加哥拉什大学医学中心拉什医学院药理学和心血管研究中心；12. 西南医科大学附属医院心血管研究所心内科，泸州；13. 中山大学附属第一医院心血管病研究所心内科高血压与血管病科，广州；14. 中山大学中山医学院，广东省脑功能与疾病重点实验室，广州。

并列第一作者有：刘泽龙，李艳，林奕君，石茂茂，傅孟霞（Ze-Long Liu, Yan Li, Yi-Jun Lin, Mao-Mao Shi, Meng-Xia Fu, 均为音译），单位均来自上面标注的1, 2, 3, 4, 5；通讯作者有：孔炜（单位为6, 7），区志军（Zhi-Jun Ou, 音译；单位为上面标注的2, 3, 4, 5, 13），区景松（单位为上面标注的1, 2, 3, 4, 5, 14）。

衰老诱发主动脉瘤和夹层 (AAD) 的机制尚不清楚。该研究共招募430名研究对象进行血浆差异表达微小RNAs (miRNAs)的筛选。miR-1204在老年AAD患者血浆和主动脉中均显著升高，且与年龄呈正相关。

细胞衰老通过p53与浆细胞瘤变异体易位1 (plasmacytoma variant translocation 1) 相互作用诱导miR-1204表达，miR-1204诱导血管平滑肌细胞 (VSMC) 衰老形成正反馈回路。

此外，miR-1204可加重血管紧张素 II诱导的AAD形成，抑制miR-1204可减轻β-氨基丙腈单富马酸诱导的小鼠AAD发展。

在机制上，miR-1204直接靶向肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，导致VSMC获得衰老相关分泌表型(SASP)并失去其收缩表型。

MYLK过表达逆转了miR -1204诱导的VSMC衰老、SASP和收缩表型改变，以及转化生长因子-β信号通路的降低。该研究结果表明，衰老通过miR-1204-MYLK信号轴加重AAD。

原文图8 |假设工作模型。细胞衰老通过p53与浆细胞瘤变异体易位1反应元件(PVT1 RE)的相互作用诱导miR-1204的表达。MiR-1204直接靶向肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，导致血管平滑肌细胞(VSMC)获得衰老相关分泌表型(SASP)并失去其收缩表型。MiR-1204通过形成正反馈回路诱导VSMC衰老。

原文图1 | miR-1204在主动脉瘤和夹层(AAD)患者中随年龄增长而上调。

原文图2 | miR-1204加重血管紧张素II (AngII)诱导的主动脉瘤和夹层(AAD)形成。

国家重点研发计划项目 (资助项目: 2021YFA0805100); 国家自然科学基金资助项目: 92268202; 81830013; 82270485, 81970363; 82230010)、国家科技部国际合作项目 (2015DFA31070)、中国医学科学院非营利性中央研究院基金项目 (2023-PT320-03)、广东省基础与应用基础研究基金项目 (2019B1515120092)、广州市科技计划项目(202103000016)、中山大学临床研究5010计划 (2014002)、广东省科技计划项目 (2023B1212060018)、国家临床重点专科项目。

附：背景信息

主动脉夹层(AD)和动脉瘤，包括胸主动脉瘤(TAAs)和腹主动脉瘤(AAAs)，是潜在的致命疾病。

特别是，升主动脉AD与两天内50%的死亡率和一周内72%的死亡率相关。如果不进行手术干预，1年生存率仅为10%，令人沮丧。

此外，目前还没有针对主动脉瘤和夹层(AAD)的预防或预测方法。

AAD的发病率在老年人中较高，提示年龄是AAD的危险因素。然而，老年人AAD发病率高于年轻人的原因尚不清楚。

最近的研究表明，衰老可能影响AAA的形成。例如，在人类和小鼠AAA样本中， 沉寂信息调节因子 (sirtuin 1) 的表达均降低，并且sirtuin 1的降低增加了血管平滑肌细胞(VSMC)衰老和AAA形成。

TIPS: 沉寂信息调节因子 (SIRT1)，是一种组蛋白脱乙酰酶，它能感受细胞中的能量水平，具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。

另一项研究表明，在人和小鼠胸腹动脉瘤组织中，心肌素相关转录因子A的表达增加，并且心肌素相关转录因子A的缺失减少了VSMC衰老和AAA形成。

同样，缺乏kruppel样因子5可诱导血管衰老，而血管衰老与AAA破裂相关。

在小鼠和人胸主动脉瘤和夹层(TAAD)标本中也观察到VSMC衰老。虽然这些研究证实了VSMC衰老与AAD之间的关系，但衰老诱导AAD的机制仍不清楚。

研究表明，微小核糖核酸 (miRNAs) 调控细胞衰老和炎症，在衰老相关疾病中发挥重要作用。此外，衰老诱导miRNA表达。miRNAs也参与AAD的形成。

然而，miRNAs是否诱导血管衰老，从而通过诱导炎症促进AAD形成尚不清楚。

在该研究中，研究团队发现miR-1204在老年AAD患者(包括TAA和AAA)的血浆和主动脉中显著上调。

衰老诱导miR-1204，抑制肌球蛋白轻链激酶(MYLK)，促进VSMC中衰老相关分泌表型(SASP)的获得和收缩表型的丧失。

这导致细胞因子/趋化因子释放、血管炎症和VSMC去分化，从而加重AAD的形成。

此外，在衰老的VSMC中，miR-1204是通过p53与浆细胞瘤变异体易位1(PVT1)反应元件的相互作用来诱导的。miR-1204通过形成正反馈回路诱导衰老，加重AAD形成。

该研究首次揭示衰老通过调控p53/miR-1204/MYLK轴是主动脉夹层动脉瘤发生的共同发病机制，提示p53/miR-1204/MYLK轴是预防主动脉夹层动脉瘤发生的一个新靶点，而循环miR-1204水平有可能成为预测年龄相关主动脉夹层动脉瘤发生的生物标志物。